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1、根除幽门螺杆菌对胃肠道微生态影响的研究进展2024【摘要】幽门螺杆菌(HeIiCObaCterPylorizH.pylori)感染造成了严重的疾病负担，与胃癌的发生相关，国内外共识均重视首次治疗时提高H.pylori根除率，我国共识推荐锄剂四联疗法作为主要的经验治疗策略，疗程为10天或14天。药物会影响人类胃肠道微生态的稳定，可能导致胃肠道微生态紊乱,甚至引起菌群耐药,从而引发疾病和影响药物疗效。然而，多项研究证明了H.pylori根除治疗约8周后,肠道微生态组成逐渐趋于基线水平，且菌群对抗生素的耐药性在一段时间后也可恢复，支持H.pylori根除治疗的长期安全性和有效性。在H.pylori根
2、除治疗方案中补充微生物制剂有益于缓解抗生素以及质子泵抑制剂带来的胃肠道微生态的波动，可维持胃肠道微生态的平衡。【关键词】幽门螺杆菌；胃肠道微生态；根除治疗；益生菌胃肠道微生物群体是一个复杂的生态系统，可调控宿主的健康、疾病相关表型，参与物质代谢、营养消化吸收等过程，肠道微生态的失衡影响宿主的健康。肠道微生态系统较显著的特征之一是个体之间的差异性巨大，受宿主的生活方式、饮食等数百种内在和环境因素的影响，在环境因素中，常用药物在肠道微生态系统中发挥着必不可少的作用1。H.pylori是革兰氏阴性、微需氧细菌，与胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌的发生有关。我国H.pylori平
3、均感染率为44.2%2,造成了严重的疾病负担。我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐，钞剂四联作为主要的经验治疗方案根除H.pylorio近年来研究发现，抗生素、质子泵抑制剂（PrOtonPUmPinhibitors,PP会改变肠道微生物的组成和功能，从而影响宿主的健康和药物的疗效4。本文就H.pylori根除治疗对肠道微生态的影响进行综述，并探讨可行的辅助策略以缓解抗生素等药物带来的肠道微生态的失衡。1胃肠道微生态与H.pylori寄生在人体的微生物同宿主共同进化，其丰度甚至较体细胞更为广阔，贡献远多于人类基因组的无冗余基因。人类胃肠道生物群是一个多样化且复杂的生态系统，大约寄生着超过
4、1000种细菌，可达数百万个宏基因组。居住在肠道中的优势菌门为放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和软壁菌门5。研究表明，胃肠道内存在一个核心菌群，该生态系统中包括较为普遍的胃肠道微生物种群、基因以及菌群的基本功能6。为维持宿主的健康以及共生菌的结构。肠道微生态仅在一定时间内发生规律性的波动。相反，胃肠道微生物群的巨大改变可能导致疾病的发生。H.pylori在胃中定植，改变了胃微生物群。Guo等7纳入115例H.Pylori阳性患者，发现H.pylori在胃中定植，梭杆菌、奈瑟菌、普氏菌、细孔菌、罗氏菌减少，该变化与胃癌前病变的菌群变化一致，预示着H.pylori和其他菌群的变化在胃癌的发生
5、过程中相互作用。Guo等7还发现H.pylori根除治疗成功的患者相较于治疗失败的患者，粪便微生物群中拟杆菌门和厚壁菌门的比例下降，厚壁菌门和拟杆菌门菌群与宿主体内的脂质和胆汁酸代谢以及能量平衡相关，这可能导致患者体重增加。另外，双歧杆菌等益生菌在H.pylori成功根除后富集。Lino等8对884名H.pylori感染的受试者进行研究，展示了H.pylori的感染对肠道乳酸杆菌的调节关系，H.pylori感染的受试者随着胃酸的减少肠道乳酸杆菌的数量增多，同样在重度慢性萎缩性胃炎发展过程中，肠道乳酸杆菌富集，而萎缩性胃炎与胃酸减少相关。这可能预示着萎缩性胃炎发展的某种机制。2幽门螺旋杆菌的根除
6、治疗对胃肠道微生态的影响2.1时间H.pylori根除治疗成功后，肠道菌群有短暂的变化，而多数研究显示：约8周后可恢复至基线水平，而恢复速度和程度因治疗方案而异。Li等9评估十二指肠溃疡的患者H.pylori根除治疗4周后胃肠道菌群的变化,该病例对照研究共纳入40例十二指肠溃疡患者，采用钠剂四联疗法。与H.pylori根除前相比,乳酸杆菌、普氏菌属、梭菌属在胃窦重新定植，胃微生态得到恢复。Hsu等口0同样使用锄剂四联疗法分别于治疗后2周、8周、48周收集11例H.pylori感染且根除治疗成功的患者的粪便样本，经分析发现治疗后2周的肠道菌群变化显著，主要体现在拟杆菌门和放线菌门的相对丰度降低，
7、变形杆菌门的相对丰度增加，这些变化均在第8周恢复至基线水平，根除治疗1年后，属水平的肠道菌群相对丰度与基线水平无差异。抗H.pylori治疗过程中，患者往往出现恶心呕吐等不良症状，该症状的出现与变形杆菌门相对丰度增加呈正相关，该变化至治疗后8周恢复至基线水平。以上研究均证明，钠剂四联疗法对胃肠道菌群的主要组成没有明显的长期影响。Liou等11进行了一项多中心的随机对照试验，共纳入1195例H.pylori感染后根除治疗成功的患者。肠道菌群避样性及B多样性在三联治疗8周、1年后恢复至基线水平，锄剂四联疗法和非锄剂四联伴同疗法虽呈恢复趋势，但至治疗1年未完全恢复。此外,该研究发现三联疗法以及非锄剂
8、四联伴同疗法治疗后2周，大肠埃希菌和克雷伯氏菌对某些抗生素的耐药性增加，而在根除治疗8周和1年后，对抗生素的耐药性恢复，而钠剂四联疗法对肠道菌群的耐药性并无影响。以上研究证明了H.pylori根除治疗的长期安全性，而如何选择最佳方案仍需更多研究结合H.pylori根除率、肠道菌群稳定性、耐药性等多个维度进行评估。2.2药物H.pylori感染的治疗策略中,联合抗生素的治疗方案是最常见、最有效的方案。抗生素不仅影响目标菌群，还影响机体共生菌，因此，抗生素的使用会破坏宿主与共生微生物群之间稳定的关系，尤其是肠道微生物的稳态。这可能会触发耐药菌群将耐药基因传递给致病菌或共生菌，导致抗生素治疗H.py
9、lori疗效不佳。Wang等12阐明了非钠剂四联伴同疗法对肠道以及咽喉菌群组成的影响，以及菌群产生抗生素耐药性的可能，该项研究共纳入30例受试者。在治疗8周后肠道微生物的变化被逆转，而喉部猾（生物群的变化却始终存在。在治疗过程中，菌群对肠道的耐药性有短暂的增加，至第71天耐药性可恢复。PPIs或H2受体拮抗剂的抑酸作用可以改变胃内PH值，胃液的PH值可影响细菌的组成。Sterbini等口3纳入12例使用PPIs的患者，探究PPIs的使用对胃微生态的影响，研究发现相较于对照组，PPlS使用组的胃微生态中厚壁菌门丰度显著增加，以链球菌属，肠球菌属，葡萄球菌属为著。Imhann等14收集了221例使
10、用PPIs患者的粪便样本，得出了类似的结论,PPIs使用者肠道富集多种口腔细菌,其中包括罗氏菌属,除此之外，肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌和机会致病菌大肠杆菌明显富集。Jackson等15收集了892例因胃肠道病变使用PPIs的患者的粪便样本，PPIs使用者的肠道菌群丰度和微生物多样性略有下降，PPIs的使用与肠道链球菌属的增加有关15。多项相关研究已证实，PPIs的使用可协同抗生素发挥抗H.Pylori作用,虽确切的机制尚不明。综合上述研究结果,PPIs的使用与链球菌的丰度增加相关,而链球菌具有P型ATP酶转运蛋白，这是人类H+-K-ATP酶的同源蛋白16。3减轻H.pylori根治对胃肠道微
11、生态影响的科学策略多项系统综述和荟萃分析评价了在H.pylori的根除治疗方案中添加益生菌作为辅助治疗的疗效17-18。在一般情况下，补充益生菌作为辅助治疗可增加H.pylori根除率并且减少双重抗生素治疗带来的胃肠道不良反应,特别是腹泻19oOh等20对23例受试者行随机对照研究，探究三联疗法在抗H.pylori治疗中补充益生菌（枯草芽泡杆菌和粪链球菌）对肠道微生态的影响。经双重抗生素治疗后，肠道微生物多样性明显减少，而补充益生菌的组别中肠道微生物多样性指数高于对照组。两组中门水平的菌群减少差异不显著，但是在比例上有明显的不同。额外补充益生菌组肠道厚壁菌门细菌减少，变形菌门增加，放线菌门减少
12、。此外，抗生素引起的耐药菌的生长也因补充益生菌而减少。这说明益生菌可通过抑制肠道菌群的波动来抑制耐药菌的生长。尽管传统的抗H.pylori三联或四联疗法根除率可达80%,但是菌群对抗生素耐药性的增加是目前面临的重要问题面临的重要问题。因此另有学者探索无抗生素治疗H.pylori感染的策略，Seabra等21探索低浓度的纳米结构脂质载体在无药物负载下的抗H.pylori的作用。结果证明，纳米结构的脂质载体合并穿过H.pylori细菌膜，使其胞质内容物泄漏，从而导致细菌死亡,且对其他细菌无影响。Ye等22研究了粪菌移植对H.pylori根除的可行性和有效性，最终纳入32例初诊H.pylori感染的
13、患者，将健康供体的粪便悬液制备后予以受体消化道灌注，总体H.pylori的根除率为40.6%,粪菌移植为受试者胃肠道植入益生菌，从而与H.pylori竞争生存资源,尚未见粪菌移植后肠道菌群的大范围波动。然而,关于粪菌移植的可行性和有效性仍需大范围、多中心的研究数据支持。4展望尽管大量研究展示了H.pylori的感染影响了胃肠道微生态组成的变化，然而，大多数研究的结果并不一致，可能是由于个体差异以及样本量过小。此外，有关H.pylori感染和胃肠道微生态变化的研究需寻找H.pylori感染和疾病发展之前的关系和机制。近年来，H.pylori感染的根除治疗在人群中得到普及,目前国内、外共识主要依据H.pylori根除率和耐药性制定推荐方案。目前的研究均证明了H.pylori根除治疗后胃肠道微生态稳态可逐渐恢复，胃肠道微生物对抗生素的耐药性也可逐渐降低至基线水平,支持传统的H.pylori根除治疗方案安全的观点。然而，我们依旧期待更长期且针对不同群体的大样本的研究成果。此外，本文探讨了几种补充微生物制剂的H.pylori根除治疗方案临床应用效果仍需进一步研究评估。参考文献：略【引用本文】陈佳钮，柏愚，李兆电根除幽门螺杆菌对胃肠道微生态影响的研究进展几健康体检与管理,2022,3(3):314-317.
