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1、淋巴瘤诊断和治疗进展2023【摘要】淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，有90多个亚型。传统上分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。近年来的研究改变了淋巴瘤现有的治疗格局，不同亚型淋巴瘤的治疗方案有所不同。本文旨在综述2023年度淋巴瘤诊断和治疗进展。【关键词】非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；淋巴细胞；治疗进展淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性W瘤，有90多个亚型。根据肿瘤细胞形态传统上分为非霍奇金淋巴瘤(non-HodgkinsIymphoma,NHL)和霍奇金淋巴瘤(HodgkinsIymphoma,HL)1o据统计，全球HL新发病例和死亡病例中，中国分别占10.8%和9.8%,NHL分别占20
2、.1%和17.4%2淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大,肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状。诊断时首选淋巴结切除活检。LUgano分类系统(用于NHL和HL分期分级的一种国际通用标准)结合正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positronemissioncomputedtomography/computedtomography,PET/CT)显示淋巴瘤分期的症状和疾病程度，然后依据其结果用于确定治疗方案。治疗方案在不同亚型淋巴之间有所不同，近年来，新药层出不穷，为淋巴瘤患者带来新的希望。本文旨在总结2023年度恶性淋巴瘤新的、可用的诊疗方法的研究进展。1、
3、HL早期预后良好的HL患者经过24周期ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案化疗+放射治疗（简称放疗）是目前的标准治疗3；有预后不良风险因素早期患者,一般采用放化疗,但是化疗周期数、化疗方案、放疗剂量仍存在争议4-6。而随着维布妥昔单抗（brentuximabvedotin,BV）和程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）抑制剂的问世，早期HL的治疗格局也发生了改变。BREACH研究评估了BV联合AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案在早期预后不良患者中的有效性和安全性，结果发现BV可改善2个疗程后PET/CT诊断的阴性率7。
4、NIVAHL试验的最新随访结果显示：纳武利尤（nivolumab,Nivo）单抗联合或序贯AVD治疗组的3年总生存（overallsurvivalzOS）率均为100%,联合治疗组及序贯治疗组的3年无进展生存（progression-freesurvival,PFS滓分别为100%、98%8oBV和Nivo联合多柔比星和达卡巴嗪（AN+AD）在早期非肿块型经典型HL（classicalHodgkinslymphoma,cHL）中具有良好的疗效和可控的安全性，且毒性可能低于含长春花碱的治疗方案。对于晚期（UBIV期）患者，提高持久缓解率，同时降低长期毒性是一大挑战。ECHELON-1研究奠定了B
5、V-AVD方案在晚期HL的一线地位9。PD-1抑制剂联合BV或化疗也是目前尝试的方向。CheCkMate205试验队列D的结果显示Nivo单药治疗后再使用N-AVD是一种安全且有效的晚期CHL的方案10o另一方面研究发现N-AVD在晚期HL中比BV-AVD有更优的PFS,但由于随访时间较短，还未观察到OS上的获益11。此外，帕博利珠单抗也在CHL的一线应用具有较大潜力12。老年HL患者目前尚无标准治疗，减毒的同时保证疗效是目前的首要目标。SGN35-015研究最近报道了BV-DTIC(每3周给药1次，共16次)及BV-Nivo(每3周给药1次共16次在不适合化疗的老年HL一线应用数据,BV-D
6、TIC组和BV-Nivo组分别有45%、76%的患者发生3级治疗相关不良事件,两组均取得较好的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR),这表明BV-DTlC和BVNivo或可成为老年HL无法耐受化疗的一线方案口3o据统计，20%30%的HL患者一线治疗后会复发，挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)是标准治疗方案，治愈率约为50%14-16o近年来，BV在复发/难治性(recurrent/refractory,R/R)CHL领域不断取得新的进展。多项研究报道R/RHL患者ASCT前后使用BV可以改
7、善治愈率17-18。Nivo是第1个获批用于R/RCHL的PD-1抑制剂。最近，一项多中心II期临床研究报道了BVNivo作为高危CHL患者HSCT后的巩固治疗的数据，18个月PFS率为94%19z疗效优于包括AETHERA17在内的其他研究结果。BV联合免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)的减毒方案有望进一步改善患者预后。Checkmate205试验结果表明,无论是否有BV治疗史,Niv。都有着高效且长久的反应20。最近一项研究中，研究人员将BV和Nivo单抗联合应用于无法耐受其他治疗或复发的患者,患者在治疗期间达到的ORR为85%,完全缓解(c
8、ompleteresponse,CR)率为67%21oCheckMate744研究结果表明：530岁低危R/RHL的儿童、青少年和年轻患者可以通过BV-Nivo挽救，从而省略高剂量化疗(high-dosechemotherapy,HDCT)/自体干细胞移植(auto-hematopoieticcelltransplantationzHCT,auto-HCT)22o另一项I、11期多中心研究则对BV联合免疫单药或免疫双药治疗R/RCHL的可行性进行了探索,结果显示：在61例可评估殴R/RCHL患者中，BV+伊匹木单抗方案、BV+Nivo方案和BV+伊匹木单抗+NivoTj案的ORR分别为76%、
9、89%和82%,CR率分别为57%、61%和73%,1年PFS率分别为61%、70%和80%23o此外,其他ICIs联合BV也在R/RHL中展示出良好的安全性和有效性24。而既往接受过ICIs和BV失败的R/RHL人群也可选择其他靶向治疗，例如：来那度胺25、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)抑制剂/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mT0R)抑制剂26、组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylasezHDAC加制剂27、JanllS激酶Janus-activatedkinase,JAK)
10、抑制剂28、CD25抗体-药物偶联物29或抗CD30嵌合抗原受体T细胞疗法(chimericantigenreceptorTcelltherapy,CAR-T)治疗30o值得注意的是，CD30CAR-T疗法在R/RHL中表现出强大的临床活性，并且具有良好的耐受性和可控的毒性31-35。但需要进一步的研究来制订适合每例患者的个体化治疗方案，以便更容易地选择最佳的治疗时机，并将长期毒性降到最低。2、NHL2.1 B细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphomazDLBCL）是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病。约1/3的局限期患者接受以利妥昔
11、（rituximab,R）单抗为基础的免疫治疗预后良好36,5年PFS率可高达80%90%37.虽然2/3患者经过R-CHOP（环磷酰胺多柔比星+长春新碱泼尼松）方案治疗可获得较好的疗效,但仍有较多患者的预后较差。强化化疗是研究者们首先考虑进行的探索，但诸多研究中仅R-ACVBP（多柔比星,环磷酰胺，长春地辛，博来霉素和泼尼松，诱导期R-ACVBP每2周给药1次，共4次；巩固期先行2个疗程甲氨蝶岭及亚叶酸钙解救，随后行4个疗程利妥昔单抗+依托泊苜异环磷酰胺化疗，最后进行2个周期阿糖胞苗治疗,每次巩固疗效间隔2周给药1次）方案明显改善了年轻晚期患者的PFS和OS,但毒性较R-CHOP明显增加33
12、,R-DA-EPOCH（依托泊甘，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺和多柔比星）剂量调正方案和HDCT联合ASCT的巩固治疗同样以失败告终34-35。由此可见，强化化疗并不是增强疗效的有效手段。为提高DLBCL的治愈率，临床尝试在R-CHOP标准方案上加入新靶向药X(新靶向药的代号non-GCB亚型(非生发中心来源的DLBCL)对激活的B细胞核因子K-轻链增强子(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells,NF-B)信号通路的依赖性较强，但是硼替佐米-R-CHoP方案并未改善患者的生存结局36-37o一项11期临床研究发现，来那度胺
13、在活化B细胞样(activatedBcell-like,ABC)亚型中表现出较强的活性，但在一项更大规模的随机In期研究中，结果却为阴性38-39。PHOENIX研究公布了伊布替尼+R-CHOP方案在non-GCB亚型中的疗效,结果发现伊布替尼并未改善整体人群的生存结局，但在年轻(年龄60岁)患者中无事件生存(eventfreesurvivalzEFSPFS和OS均有所改善40。新一代布鲁顿氏酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase,BTK)抑制剂阿可替尼为基础的联合治疗方案治疗DLBCL患者的初步探索也取得了良好的疗效和安全性41。但目前尚无临床试验成功改变R-CHOP标准方案。
14、DLBCL的生物学异质性特征可能导致了患者对R-CHOP-X方案应答的多样化42。维泊妥珠(Polatuzumab,Pola)单抗是靶向CD79b的抗体偶联药物(antibodydrugconjugate,ADC),基于POLARIX研究的结果已获批用于DLBCL的一线治疗，其结果显示Pola显著提升了2年PFS率和2年EFS率，促使患者获得更为持久的缓解43。回顾性研究表明：伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排(双打击/三打击淋巴瘤)的高级别B细胞淋巴瘤与R-CHOP方案治疗后的不良预后相关44一45。一项DA-EPOCH-R方案治疗MYC重排DLBCL的小型多中心II期研究显示患
15、者的4年EFS率为71%,DA-EPOCH-R方案已成为双打击/三打击淋巴瘤的标准治疗方案46。目前，BCL-2抑制剂维奈克拉和CAR-T疗法也是正在探索的治疗方法47-48。一项单臂II期研究表明，在8095岁患者中，降低剂量的R-CHOP方案（R-mini-CHOP）的历次与全剂量R-CHOP方案相当，并且安全性可控49o而对于不适合使用慈环类药物的患者，可以考虑使用依托泊苜或吉西他滨替代多柔比星50-51。考虑到ABC亚型的发病率随年龄的增加而增加，一项开放随机研究探索了在80岁患者的R-mini-CHOP中加入来那度胺与R-mini-CHOP的匕瞰，虽然2年OS和PFS无明显差异，但这
16、项研究进一步证实了R-mini-CHOP在更大的队列患者中的有效性52。美国正在进行的组间随机11期S1918研究正在探索R-mini-CHOP方案联合或不联合阿扎胞苗治疗75岁的新诊断DLBCL患者的疗效,研究结果值得期待。中枢神经系统的预防在DLBCL中仍然是一个有争议且研究不足的问题53-55o韩国一项W期随机对照初步结果表明56:鞘内注射与静脉注射甲氨蝶岭对预防高危DLBeL的中枢神经系缴centralnervoussystem,CNS）复发无显著差异，从随机分组到CNS复发的中位时间在鞘内注射组（ITMTX组）为4.4个月（1.011.9个月），在静脉注射组（IVMTX）为12.0个月（8.5-18.9个月）;ITMTX组和IVMTX组2年PFS率也相似（70.4%：66.
