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1、达比加群酯临床应用要点(2024)达比加群酯(DabigatranEtexilate)作为小分子前体药物,无药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中主要活性成分。由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。1、达比加群酯适应证(1)预防存在以下1个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤(NVAF)的卒中和体循环栓塞：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞；
2、左心室射血分数40%；伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会心功能分级22级；年龄275岁；年龄265岁，且伴有糖尿病、冠心病或高血压中的任一疾病。(2)治疗急性DVT和/或PE以及预防相关死亡。(3)预防复发性DVT和/或PE以及相关死亡。2、达比加群酯用法用量(NMPA说明书，用于成人)每次150mg,每日2次。治疗DVT和PE时，应在接受至少5d的肠外抗凝治疗后开始。3、特殊人群用药(1)儿童：达比加群酯根据体重调整剂量。说明书不推荐加比达群酯用于18岁以下患者。(2)老人：280岁者，调整剂量为每次IlOnlg,每日2次；75岁者，可以考虑调整剂量为每次Ilong,每日2次。(3)妊娠期、
3、哺乳期妇女：尚不明确。说明书建议在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠，使用达比加群酯治疗期间应停止哺乳。(4)肾功能异常：CrCI3050mL/min且高出血风险患者，建议每次给药IlOmg,每日2次；CrClV30mLmin的患者不建议使用。(5)肝功能异常：肝功能不全者应谨慎使用；用于预防NVAF相关的卒中和体循环栓塞时，对肝转氨酶增高2倍正常值上限(ULN)的患者尚无治疗经验。(6)胃炎、食管炎或胃食管反流的患者：可每次给药150mg,每日2次，或每次给药Ilomg,每日2次。4、达比加群酯代谢特点(1)达比加群酯口服后，绝对生物利用度为6.5%,2h内达血药浓度峰值，与食物同服可使
4、血药浓度延后2h,但不影响其生物利用度。(2)达比加群酯的吸收和代谢呈酸依赖性，会受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物(如H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂)可能轻微降低其生物利用度(约降低12%-30%),但无临床意义。(3)达比加群酯半衰期为12T4h,多次给药2-3d后达稳态；血浆蛋白结合为35%,且不依赖达比加群酯的血药浓度。达比加群酯具有中度的组织分布，分布容积为60-70L。(4)达比加群酯主要经肾脏清除，清除率大于80%o达比加群酯20%经肝脏代谢，脏细胞色素P3A4未参与其代谢。5、达比加群酯禁忌证(1)已知对活性成分或达比加群酯任一辅料过敏者；(2)有临床显著的活动性出血者；(3)有
5、大出血显著风险的病变或状况者，如当前或近期消化道溃疡，有高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常；(4)除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素(UFII)等特殊情况之外，禁用任何其他抗凝药物的联合治疗；(5)有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病者；(6)需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜置换术患者。6、药物相互作用(1)抗凝药和抗血小板药联用会增加出血风险，若联用时，建议每次给药HOmg,每日2次。(2)基于达比加群酯是P-糖蛋白(P-gp)的底物：强效P-g
6、p抑制剂会导致达比加群酯血药浓度增加，故禁止与环抱素、全身性酮康嘎、伊曲康嘎和决奈达隆联用。不推荐与他克莫司联合使用。与其他强效P-gp抑制剂，如胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和替格瑞洛联用时须谨慎。达比加群酯与维拉帕米联用时，建议每次给药110mg,每日2次。预计与P-gp诱导剂，如利福平、贯叶连翘、卡马西平或苯妥英联用可能会降低药物浓度，因此应避免联合使用上述药物。蛋白酶抑制剂会影响P-gp,如利托那韦，故不建议联用。(3)联合使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRlS)/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)会增加出血风险。7、达比加群酯不良反应(ADR)(1)达比加群酯最常见的是
7、引起出血。特别是在使用大剂量时，出血的发生率更高。(2)达比加群酯还可以引起恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道的不良反应。(3)达比加群酯还会引起低血压、失眠、水肿、眩晕、头痛、尿潴留、心动过速以及发热等不良反应。8、临床应用注意事项(1)达比加群酯口服，应用水整粒吞服(不要打开胶囊)，餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠道症状，建议随餐服用达比加群酯和/或服用质子泵抑制剂（如泮托拉哇）。（2）不推荐肝酶增高大于正常值上限2倍的患者使用达比加群酯。（3）在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和（或）血细胞比容或血压的下降，应注意寻找出血部位。（4）服用达比加群
8、酯不需常规监测血抗凝活性。如在特殊情况下必须评估服用达比加群酯患者的抗凝状况，可监测校准稀释凝血酶时间（dTT）、蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）,对判断抗凝状况可能有帮助。（5）如果出现过度抗凝，可能需要中断达比加群酯的治疗，国内尚无针对达比加群酯的特定解毒剂。美国FDA批准idarucizumab作为达比加群酯的特异性逆转剂，用于在紧急情况下如急诊手术、介入性操作中因使用达比加群酯出现无法控制或危及生命的出血并发症需要逆转抗凝剂的作用时。idarucizumab是一种人源化单克隆抗体片段，可与达比加群酯结合形成难以解离的复合物，其与达比加群酯的亲和力是凝血酶的3
9、50倍。因此，Idarucizumab不仅可中和血液中游离的达比加群酯，还可中和已与凝血酶结合的达比加群酯。尽管idarucizumab与达比加群酯的结合方式类似于凝血酶，但其不具备凝血酶的催化活性，也不会与凝血酶的作用底物结合，所以其无内在的促凝和抗凝活性，不会增加血栓形成风险。(6)漏服的处理与建议：如距下次服药时间大于6h,可补服一次；若距下次服药时间小于6h,则当次不需服药，下次服药时间按正常剂量服用；若不确定是否服药，则直接按下次服药时间服用即可。若误服了双倍剂量，则应跳过当日第二次服药，次日按照原剂量服用即可。(7)长期达比加群酯容易导致凝血功能异常，如鼻血、皮肤青紫、月经过多等，
10、这种情况需要停药进行处理；其次，达比加群酯容易对胃肠道造成刺激，引起腹痛、胃痛等不良反应；最后，长期服用达比加群酯容易导致肾功能异常，因此长期服用一定要监测肾功能，发现异常立刻调整。9、与其他药物的转换治疗(1)从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗：从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗应在达比加群酯末次给药12小时之后进行。(2)从肠道外抗凝治疗转换为达比加群酯治疗：应在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素)，则应在停药时服用达比加群酯。(3)从维生素K拮抗剂转换为达比加群酯治疗：应停用维生素K拮抗剂。当INR(凝血酶原国际标准化比值)2.0时，可立即给予达比加群酯治疗。(4)从达比加群酯转换为维生素K拮抗剂治疗：应当根据患者的肌酎清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA)治疗：当CreL50mlmin时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；当30mlminCrCL50mlmin时,在达比加群酯停药前2天开始给予VKA治疗。(5)心脏复律：心脏复律过程中，可维持达比加群酯治疗。(6)用于治疗房颤的导管消融：在接受每日两次达比加群酯15Omg治疗的房颤患者中，可进行导管消融，无需暂停达比加群酯的治疗。
