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1、2024宿主抗结核感染的固有和适应性应答：诊断、疫苗和治疗结核病(TB)仍然是传染病死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织最新发布的全球结核病报告显示，2022年新发结核病患者数1060万例，死亡患者数130万例。因此，结核病仍然是单一病原体感染年度死亡数最高的疾病，仅在20192021年低于新型冠状病毒感染(COVID-19)死亡的患者数。结核病的病原菌为结核分枝杆菌(MTB)J882年由罗伯特-科赫(RobertKoch)发现。准确和快速地诊断有助于减少MTB的传播。目前的结核病诊断方法包括分枝杆菌培养、抗酸杆菌涂片镜检、分子生物学检测如GeneXpertMTB/RIF(Xpert).Y-干
2、扰素释放试验(IGRA)z以及影像学检查等。然而，传统的细菌培养耗时较长，基于抗酸杆菌染色涂片镜检的诊断敏感度也较低，Xpert虽快速灵敏但价格昂贵,IGRA虽特异性好但无法区分无症状的潜伏感染和活动性结核病，影像学检查也存在特异度较低的问题。因此，结核病的诊断方法仍有较大优化空间。在本社论中，我们从3个研究主题指出未来研究的方向。首先是关于结核病新型诊断方法的主题，以下是详细介绍。抗原ESAT-6CFP10(EC)是MTB特异性蛋白，在卡介苗菌株中不存在，已被广泛用作IGRA诊断中的MTB特异性刺激物。在一项前瞻性队列研究中，Yuan等招募了357例结核病患者，通过皮内注射重组EC蛋白来评估
3、EC皮试的敏感度和特异度。结果显示，以临床诊断为参考标准，对患者进行EC蛋白皮试的敏感度和特异度分别为71.52%和65.45%oPhat等通过一种靶向组学方法研究了抗结核化疗期间脂质相关基因的表达，以评估脂质相关基因作为治疗反应及预后的生物标志物的潜力。他们的结果显示，脂质相关基因的转录组特征与免疫反应相关，有助于治疗预后和结核病诊断。Ashenafi等根据疾病严重程度、贫血和肺部疾病的放射学表现，探索了不同结核病患者亚组的外周炎症免疫特征。他们使用Bio-PlexMagpix多功能检测仪检测了IGRA中使用EC抗原刺激全血后血浆和细胞培养上清液中的细胞因子。他们的数据表明，炎症免疫特征与临
4、床疾病的严重程度有关，其中，排名靠前的炎症特征可用作结核病严重程度和治疗监测的生物标志物。Gumbo等评估了目前可用的免疫测定方法包括QFTx结核菌素皮肤试验（TST泳口XpertUItra在检测非洲大型猫科动物豹（pantherapardus）感染M.bovis的性能。他们的初步研究结果表明，TST可能是鉴别豹子是否感染M.bovis的合适诊断方法，而XPertUItra则能够更为快速地检测出受感染的豹子。Correa等选择了一组之前研究发现的与肺结核相关的候选基因，并评估了这些基因在巴西胸膜结核患者临床样本中的转录特征。结果显示，3个基因（CARD17.GBP2和C1QB）有望区分胸膜结核
5、与其他原因引起的渗出性胸腔积液。Wang等总结了目前证明外泌体（包括miRNA、CirCRNA和蛋白质）在MTB感染中功能的研究，并讨论了外泌体作为生物标记物在结核病诊断和治疗监测中的潜在价值。外泌体在基于血液的结核病诊断中的潜在用途值得期待，但需要在未来的研究中加以优化。Huang等撰写的另一篇综述系统地回顾了基于CRISPR技术的结核病诊断方法的开发和临床评估，并就如何改进现有检测方法的样本预处理、方法开发和临床验证提出了建设性建议，以促进其开发和转化。基于CRlSPR技术的蓬勃发展有可能克服目前结核病诊断的弱点，通过使用血液或粪便标本简化样本采集，从而得出准确的结果。作为唯一获得许可的结
6、核病疫苗，婴儿期接种牛型分枝杆菌卡介苗(BCG)可预防侵袭性儿童结核病，包括脑膜结核和粟粒性结核。然而，卡介苗对青少年和成人结核病的保护效力从0%到80%不等，导致这些人群的发病率增加。因此，缺乏最佳的结核病疫苗被认为是全球结核病控制的关键障碍之一，需要一种更有效的结核病疫苗，尤其是针对青少年和成人的疫苗。在第二个主题中，几项研究/综述进行了新型结核病疫苗的研究和总结，旨在加速结核病疫苗的研究进展。以下是详细介绍。Kim等系统地描述了他们认为开发更有效的结核病疫苗应克服的5个障碍,然后讨论了目前的临床前研究与临床研究之间在外周与组织驻留的免疫反应、不同个体条件和保护相关性(COP)发现等方面的
7、知识鸿沟。最后,他们提出近期发现的结核病风险/易感性相关因素可被用作新型生物标志物或相关保护因子，以更好地评估/预测疫苗诱导的对MTB感染的保护作用，这将促进新型结核病疫苗的开发过程。Zhang等总结了亚单位蛋白结核病疫苗研究的最新进展。过去几十年中，生物信息学和结构生物学技术的发展极大地促进了保护性MTB抗原的筛选和优化,而设计包含MTB不同生长阶段多种抗原的多相疫苗将在一定程度上克服亚单位疫苗抗原数量有限的缺点。新型佐剂的开发将进一步提高亚单位疫苗的免疫原性。含Pro-Glu基序(PE)和Pro-Pro-Glu基序(PPE)的蛋白家族占MTB基因组的10%之多,已被发现在致病和持续感染中发
8、挥关键作用。Guo等综述了PE/PPE蛋白的免疫调节作用,以及基于PE/PPE家族蛋白的新型结核病疫苗的开发,包括蛋白疫苗、病毒载体疫苗和重组卡介苗。目前的研究表明，PE/PPE家族蛋白是近期结核病疫苗研究中一个非常活跃且前景广阔的领域。Garcia-Bengoa等探索了PEl8、PE31和PPE26这3种PE/PPE蛋白的免疫原性和对MTB感染的保护效力。结果发现，这3种蛋白在结核病患者、IGRA阳性的潜伏感染密切接触者和接种卡介苗的健康对照组中均具有免疫反应性。在小鼠模型中，这3种抗原还能诱导抗原特异性T细胞免疫反应及在PBMC和支气管肺泡灌洗液中的抗体反应。然而，这些抗原在低剂量小鼠气溶
9、胶MTB感染模型中并未显示出保护作用。Marques-Neto等在小鼠模型中评估了一种编码LTAK63的重组卡介苗(一种佐剂，可对大肠杆菌热毒毒素亚基A的衍生物进行基因解毒他们的数据显示，这种新型疫苗能在引流淋巴结和肺部诱导长期且稳定的Th1Th17T细胞免疫反应，这也是免疫6个月后MTB感染后保护作用增强的原因。作为一种细胞内细菌，MTB定植于细胞内，由此导致宿主的炎症反应和适应性细胞免疫反应，以及基本的细胞生理机制在MTB感染的建立和结核病的进展中起着重要作用。在第三个主题中，研究的重点是破译宿主对MTB感染的免疫特征，这可能有助于抗结核宿主导向疗法的研究。结核性胸腔积液（TPE）的特点是
10、免疫细胞大量涌入胸膜腔，被认为是剖析针对MTB感染的复杂组织反应的合适平台。Yang等采用单细胞RNA测序研究了来自6例TPE患者和4例非TPE患者的10份胸腔积液样本,其中包括2例结核性胸膜炎渗漏液患者和2例恶性胸腔积液患者,观察到了明显的局部免疫反应。在MTB感染过程中，胸腔积液中主要急性期蛋白血清淀粉样蛋白A（SAA）的水平会增加10O倍。然而,SAA对尚未与分枝杆菌接触的巨噬细胞的刺激作用尚未被发现。Kawka等使用RNA-seq分析法评估了在SAA水平升高条件下人类单核细胞衍生巨噬细胞的功能反应。他们的数据表明，MTB感染期间SAA的存在会增强巨噬细胞诱导的先天性（MHC-I与自然杀伤细胞的接触）和适应性（MHC-I通过肽呈现给细胞毒性T细胞和MHC-II）免疫反应。Kumar等发现，在印度，杂交牛的结核病反应发生率高于本地牛，这与固有免疫反应有关。他们的数据为采取适当的杂交政策提供了理由，这种政策应兼顾生产和抗病特性，以实现畜牧业的可持续发展。总之，本研究课题发表的这些文章提供了有关结核感染的固有免疫和适应性免疫反应的一些新进展，希望在不久的将来能够获得更准确的诊断方法和更有效的疫苗/治疗方法来对抗MTB感染。
