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1、2024脑动静脉畸形多学科诊疗专家共识摘要脑动静脉畸形（BAVM）是一类基因突变导致的难治性脑血管结构异常疾病，目前的治疗措施包括手术切除、介入栓塞以及立体定向放射治疗。三种治疗方式针对不同的病变血管结构各具优势，但受限于病变复杂的血管构筑及其与脑组织密切的解剖关系，任何单一治疗措施都无法安全有效的治疗所有BAVM病例。为了更好地规范和指导我国脑动静脉畸形患者的临床诊疗，国家神经疾病医学中心、中国医师协会神经介入专业委员会以及世界华人神经外科医师协会放射神经外科专家委员会经共同讨论，制定了本专家共识。经过深入分析国内外循证医学证据，专家组结合我国的具体情况，给出针对脑动静脉畸形出血预测因素、妊
2、娠期临床风险、影像学诊断措施、临床治疗策略等具体临床诊疗问题的33条推荐意见，以期为全国范围内脑动静脉畸形诊疗提供指导。脑动静脉畸形（brainarteriovenousmalformation,BAVM）是一类复杂难治的脑血管结构异常疾病，其病灶由供血动脉、畸形血管团（nidus）以及引流静脉组成。由于毛细血管网缺失，大量血液由动脉经畸形血管直接进入静脉系统，使病变血管流量显著增大，并最终因破裂出血或盗血导致患者神经功能障碍,甚至死亡1-3oBAVM被认为是脑血管病诊疗中最具挑战的疾病。目前成熟的治疗措施包括手术切除、介入栓塞以及立体定向放射治疗。受限于复杂的血管构筑及其与脑组织密切的解剖关
3、系，任何单一治疗措施都无法安全有效的治疗所有BAVM病例4-7o在实际BAVM治疗策略制定的过程中，术者需要根据个体化的病变解剖和血管构筑特点匹配恰当的治疗方法。对于复杂的病变往往需要组合多种疗法以取得理想的预后。但BAVM在血管构筑和解剖特点上具有极高的异质性。而显微手术、血管内介入和立体定向放射等治疗方法分属不同学科这为BAVM治疗策略的制定带来了一定的困难和挑战。第一部分共识制定方法学本共识邀请国内神经外科、神经介入以及放射医学等学科的专家学者组成专家组，针对脑动静脉畸形诊疗现状的学术论文、行业报告及相关政策文件进行了充分检索，在国内外医学数据库（Pubmed.WebofScience.
4、PsychoInfosCochranelibrary.Embasex万方医学网和中国知网）中，通过以下关键词进行检索：brainarteriovenousmalformation,brainvascularmalformation,intracranialarteriovenousmalformations,cerebrovasculardisorders、centralnervoussystemvascularmalformations,centralnervoussystemvascularmalformations,cerebralarteriovenousmalformation、ce
5、rebralvascularmalformationxarteriovenousfistulaxintracranialhemorrhage.cerebralhemorrhagesoperationxembolizationsGammaKniferadiosurgery,stereotacticradiation,linearacceleratorradiosurgery.Steraotacticradiationtherapies.脑动静脉畸形、脑血管畸形、颅内动静脉畸形、脑血管病、中枢神经系统血管畸形、中枢神经系统动静脉畸形、脑动静脉屡、脑出血、外科手术、介入栓塞、伽马刀、立体定向放射外科
6、治疗、直线加速器。纳入的文献类型包括临床实践指南、专家共识、综述、荟萃分析和原始临床研究。撰写小组成员广泛检索文献，并按照美国心脏协会评分系统8对所纳入的文献进行证据质量分级，然后在此基础上进行推荐强度分级，形成初稿。其中，证据等级分为ABC三个级别，推荐等级分为LHa.IIb.III,形成最终的推荐意见。缺乏文献证据的意见由专家委员会成员根据临床经验进行判断，组织专家讨论后达成共识，初稿完成后，由所有专家组成员对草拟的共识意见进行匿名投票，当意见达到70%的同意或强烈同意时将其纳入专家共识，低于70%同意率的意见经过修改，重新提交下一轮，最多进行三轮投票，最终形成共识意见。第二部分流行病学B
7、AVM好发于中青年人群。一项纳入1289例患者的队列研究显示,BAVM平均确诊年龄为31岁（95%CI:3032岁），约50%的患者在20-40岁之间确诊9o该病男女患者比例约为5：44o虽然有关BAVM发病率和患病率的研究相对较少,但已有研究结论较为统-O既往大宗的尸检研究显示BAVM检出率为（11.8）/10万人3,10,6项分别基于NorthernCaIiforniaxOImstedCountyMinnesota.NewYorkIslands.Scotland.NetherlandsAntillesUIS,Swedeni区人口的流行病学研究显示BAVM的年发病率(incidence为(1
8、.11.4)/10万人11-161随着磁共振的普及，无症状BAVM的检出率逐渐提高12,14,16-170一项纳入15000余例头颅MR结果的荟萃分析显示无症状BAVM的检出率可高达1/200018o第三部分病因和病理生理机制一、病因脑动静脉畸形的发病机制研究在近10年取得了重要进展，现已明确多数BAVM的病因为血管内皮细胞基因突变。根据突变模式的不同，BAVM病例可分为家族遗传性动静脉畸形和散发性动静脉畸形两种，其中散发性动静脉畸形约占95%19-22o(一)家族遗传性脑动静脉畸形目前研究发现，部分家族遗传性疾病的致病基因与调控血管发育的通路密切相关，导致患者罹患脑BAVM的风险显著升高。其
9、中最常见的是遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhemorrhagictelangiectasia,HHT)和毛细血管畸形-动静脉畸形(capillarymalformation-arteriovenousmalformation,CM-AVM）综合征。HHT也称为Osler-Weber-Rendu综合征，是一种常染色体显性遗传病，患病率为1/5OOO1/800023OHHT患者特征性病变是皮肤黏膜表面的毛细血管扩张和内脏器官（肝脏、肺和中枢神经系统）的动静脉畸形24JOHHT患者最常见的表现是鼻出血，在临床中有10%20%的HHT患者合并BAVM,根据血管构筑特点可进一步划分为软
10、脑膜动静脉瘦、团块性动静脉畸形和毛细血管畸形25-260在致病机制上，目前至少有4种基因与HHT发生相关,包括ENG基因（编码Endoglin蛋白，是TGF-B的内皮辅助受体，突变后可以导致1型HHTIALK1基因（编码ACVRL1蛋白，是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体,可以影响内皮细胞的增殖和迁移，突变后导致2型HHnSMAD4基因和GDF2基因27-28o在小鼠模型中，Eng和Alkl基因的纯合性缺失会导致小鼠胚胎期致死，但是杂合性突变的小鼠在受到血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）刺激后可以形成动静脉畸形29-310CM-AVM是常染色
11、体显性遗传病32L此病外显率高，97%的患者可以出现面部或四肢的毛细血管畸形（capillarymalformation,CM）,常表现为皮肤表面多发，圆形或椭圆形、红色至紫色的非典型斑片，多平坦，直径为12cm,带有苍白晕环。大约有1/3的患者可以合并有高流量血管畸形，病变结构以软膜动静脉屡为主,有文献报道部分CM-AVM患者还可以合并有淋巴管畸形33-341CM-AVM的致病基因为RASA1（编码Ras-GTPase激活蛋白，突变后导致CM-AVM1型）或EPHB4（编码EphB4蛋白，是跨膜Eph受体酪氨酸激酶,突变后导致CM-AVM2型）350此外，可导致动静脉畸形发病率升高的家族遗传
12、性疾病还有1型神经纤维瘤病（NFl失活突变）以及Cowden综合征（PTEN失活突变），但两者多发生颅外AVM（如肌肉AVM和椎旁AVM）,暂未见合并BAVM的病例报道36-37o（二）散发性脑动静脉畸形近年来，散发BAVM的遗传学机制研究取得了一系列重要突破。2018年初,Nikolaev等38在新英格兰医学杂志报道了利用深度全外显子测序（平均序列深度,33964），在63%（45/72）的BAVM血管内皮细胞中发现功能获得性KRAS体细胞突变（C.35G-T,p.Gly12Val;c.35GA,p.Gly12Asp;c.183ATzp.Gln61His）,并经过微滴数字式聚合酶链式反应（d
13、ropletdigitalpolymerasechainreactionzddPCR）获得验证，丰度为2.4%4%;而在匹配的患者血样中没有检测到相应突变，证明动静脉畸形组织中存在体细胞突变。同期，我国学者利用422个肿瘤基因靶向测序（Panel）对脑-脊髓AVM患者手术切除标本进行超深度外显子测序（平均测序深度1077298）,并通过ddPCR3佥证；在31例（21例BAVMJ（H列SAVM）标本中，发现27例携带KRAS/BRAF体细胞突变，比例高达87.1%o此外，该研究也证实了脑动静脉畸形与脊髓动静脉畸形在遗传上具有高度同质性39o随后的动物实验通过诱导脑血管内皮细胞KRAS突变，成功
14、构建了小鼠BAVM模型,证实脑血管内皮细胞KRAS激活突变是散发BAVM的病因40-41o二、病理生理机制1 .出血：出血是BAVM最主要的病理生理机制，畸形血管直径较大且缺少血管周细胞/平滑肌细胞的保护高速动脉血流持续冲击畸形团和引流静脉将导致血管壁物理损伤。同时，畸形血管壁的慢性炎性反应也可能持续破坏血管壁稳定性。因此动静脉畸形病灶具有较高的出血风险。2 .盗血：由于动静脉畸形的血流阻力远低于毛细血管网，因此大量动脉血经BAVM直接回流至静脉系统,导致其供血动脉远端的血流不足形成盗血，引起相关脑组织灌注不足。长时间的缺氧微环境导致病灶周围胶质增生，还可能诱导病灶周围毛细血管扩张和血管新生。
15、血流异常和血管盗血现象被认为是造成局灶性神经功能障碍以及癫痫的原因，但目前缺少客观评价工具42o3 .静脉高压：BAVM患者脑静脉系统承接了大量动脉血流。静脉窦在持续性高速血流的冲击下可能逐渐狭窄，导致脑静脉系统压力升高，进而影响正常脑组织的静脉回流。静脉高压可能与患者认知能力下降、癫痫发作和神经功能障碍有关1,43o4 .脑积水脑室出血、畸形团的引流静脉扩张挤压中脑导水管或第四脑室、静脉高压导致脑脊液吸收障碍均可引起脑积水，严重时需要行脑室外引流42-44o第四部分临床表现和自然病史一、临床表现BAVM发病年龄通常为1040岁，两个发病高峰年龄段为儿童期和3050岁。BAVM的临床表现受年龄
16、，病灶大小、位置和血管结构影响，通常包括以下5类：1 .颅内出血（40%60%）:BAVM的卢页内出血可表现为脑实质出血、脑室内出血或蛛网膜下腔出血，具体取决于病变的位置。蛛网膜下腔出血在表浅AVM中较常见。回顾性数据显示，儿童初始表现为出血的比例高于成年人（56%tt43%）4502 .癫痫发作（10%30%）:BAVM的癫痫发作通常以局灶性发作为起始,但随着病情进展可发展为全面性发作。癫痫发作类型和临床表现受BAVM病灶位置和血管构筑影响。位于皮质、大型、多发、表浅引流的BAVM更易出现癫痫45Jo3 .局灶神经功能障碍：BAVM患者出现局灶性神经功能障碍的原因可能是出血所致占位效应,或是癫痫发作后的残留症状46o有学者认为盗血是一部分局灶性神经功能障碍的原因，但目前缺少客观评价工具
