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1、最新肝癌术后辅助治疗中国专家共识要点摘要肝细胞癌（HCC）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案。以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中。肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组、中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组组织相关领域专家，经过多次讨论、反复修订，最终形成肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版），旨在梳理HCC术后辅助治疗相关证据，结合临床实践，为临床医师开展术后辅助治疗提供更好的指导，提高HCC患者术后生存获益。关键词肝细
2、胞癌；专家共识；手术切除；辅助治疗；系统性治疗；介入治疗；放射治疗；抗病毒治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）,简称肝癌，术后5年肿瘤复发率可高达70%,这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关Ho肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因，但是目前尚无公认有效预防肝癌复发转移的术后辅助治疗方案。1项在全国多家综合医院、肿瘤专科医院及中西医结合医院肝胆外科医师中开展的肝癌术后辅助治疗现状调研项目提示：87.7%及85.5%的医师分别将肝癌指南和专家共识作为权威的临床治疗标准以获取术后辅助相关知识，并且81.8%的医师建议在肝癌指南和专家共识中补充最新
3、循证研究结果，35.0%的医师建议完善和统一临床诊疗路径2o因此，国内相关领域研究者成立了肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组，并联合中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组在国家卫生健康委员会医政医管局发布的原发性肝癌诊疗指南（2022年版）3基础上，结合国内外专家的经验，借助肝癌术后辅助治疗现状调研的项目成果，经过多次讨论、反复修订，最终形成肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）（以下简称本共识），旨在为临床医师开展术后辅助治疗提供重要参考。本共识中，循证医学证据等级参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价（gradingofrecommendat
4、ions,assessment,developmentandevaluation,GRADE）证据评价分级的指导原则4和牛津循证医学中心2011版,专家推荐强度参照GRADE对推荐意见分级的指导原则。一、术后辅助治疗的概述术后辅助治疗是指肿瘤患者行根治性治疗后预防肿瘤复发的措施，其主要目的是降低肿瘤的复发和（或）转移和延长患者的总生存时间（overallsurvival,OS）5o肝癌根治性治疗手段包括肝切除、肝移植、消融治疗等,其中以肝切除最常用，因此，本共识主要针对肝癌手术切除患者3,6-7o术后复发包括早期复发和晚期复发，通常认为术后2年内的复发属于早期复发，2年及之后的复发为晚期复发8
5、-9o前者的危险因素包括肿瘤多发、肿瘤长径5cm、肿瘤分化差（EdmondSOn11IIV级）、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘ICm、肿瘤标志物AFP和（或）异常凝血酚原（des-gammacarboxyprothrombin,DCP）持续异常等；后者的危险因素包括年龄60岁、慢性病毒性肝炎活动期、HBVDNA106拷贝/mL、HBSAg阳性、肝硬化程度、IShak评分6分或SeheUer4分、低白蛋白血症、多发肿瘤等9-16o对于术后存在肿瘤早期复发危险因素的患者，术后应根据情况酌情接受辅助治疗。推荐意见1：肝癌术后辅助治疗是指肝癌手术切除后为预防肿瘤复发而采取的治疗措施，以达到长期无
6、瘤生存的目的（证据等级1,推荐A）。推荐意见2：肝癌术后复发包括早期复发和晚期复发，术后2年内的复发属于早期复发,2年及之后的复发为晚期复发。肿瘤多发、肿瘤长径5cm、EdmondsonHIV级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、术后AFP和（或）DCP持续异常等与早期复发有关慢性病毒性肝炎活动期、HBsAg阳性、肝硬化程度等与晚期复发相关（证据等级1,推荐A）。二、术后辅助治疗的适用人群、启用时机、持续时间和随访评估对于存在早期复发危险因素的肝癌患者，肿瘤复发常在术后2年内发生11,15。因此，肝癌术后1-2个月即应开始进行随访，复查肝肾功能、肿瘤标志物如AFP和（或）DCP,影像学（超声与增
7、强CT或MRI）,有条件的医学中心也可选择微小核糖核酸7（microRNA7）循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell,CTC）。如存在复发危险因素的中高危患者，应考虑评估后接受术后辅助治疗或参加相关临床研究。对于复发风险为低危（通常指不合并复发危险因素，例如单个肿瘤长径45cm且无微血管侵犯17）的肝癌患者，可采取常规随访评估的策略，每3个月定期随访肝肾功能、肿瘤标志物如AFP和（或）DCP和影像学检查（超声与增强CT或MRI）,有条件的医学中心也可选择行microRNA7、CTC检测。此外，为了做好肝癌的三级预防，尽可能改善患者的预后，本共识建议综合考虑早期和晚期术后复发的危
8、险因素而选择适合启用辅助治疗的患者，具体包括：肿瘤多发、肿瘤长径5cm、Edmondson11IIV级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘1cm、肿瘤标志物AFP和（或）DCP等持续异常、HBsAg阳性、HBVDNA106拷贝/mL、肝硬化等。以上危险因素均显著提高肝癌早期或晚期的复发率，缩短患者的OS10-16o术后辅助治疗包括针对肝病背景的治疗，如乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）和丙型病毒性肝炎（以下简称丙肝）的治疗和针对中高危复发因素的治疗，如介入、靶向、免疫治疗等。针对乙肝背景的肝癌患者术后需要继续进行抗HBV治疗，针对丙肝活动期患者需要进行规范性治疗3,18。针对中高危复发因素的治疗
9、，疗程因治疗手段的不同而各异，通常治疗时间12个月。辅助治疗期间，至少每3个月复查1次肝肾功能，肿瘤标志物如AFP和（或）DCP等实验室检查和影像学检查（超声与增强CT或MRl）3,18-19o若超声检查发现疑似病灶或血清AFP和（或）DCP升高，则进一步行肝脏增强CT或增强MRI检查（建议至少每3个月复查增强CT或MRI）。同时，酌情行肺部CT平扫、骨骼ECT扫描、头颅MRl或CT、全身PET-CT扫描检查，以排除肝外转移的可能。推荐意见3:针对肝癌术后复发中高危人群，建议进行术后辅助治疗，如患者合并肿瘤多发、肿瘤长径5cm、Edmondson11IIV级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、A
10、FP和（或）DCP持续异常等,1项复发危险因素，且肝功能恢复良好，建议尽快进行术后辅助治疗（证据等级1,推荐A）Q推荐意见4：针对乙肝背景的肝癌患者术后需要继续抗病毒治疗，针对丙肝活动期患者需要进行规范性治疗（证据等级1,推荐A）。针对存在中高危复发因素的患者，疗程通常12个月。治疗期间建议至少每3个月随访肝肾功能、肿瘤标志物等实验室指标，以及超声与增强CT或MRl等影像学检查。酌情行肺部CT平扫、骨骼ECT扫描、头颅MRI或CT、全身PET-CT扫描检查，以排除肝外转移的可能（证据等级2,推荐A）。三、术后辅助治疗方式术后辅助治疗的目的是预防术后肿瘤复发和转移，以达到长期无瘤生存和治愈的目标
11、。对于任何分期肝癌术后复发和转移的预防，针对肝病背景的长期治疗是必须实施的基础治疗；在此基础上，可经全面评估后选择系统和（或）局部治疗、或参加临床研究，进一步争取降低肝癌术后复发转移概率，改善患者预后。对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见。在临床实践中对伴有中高危复发因素的肝癌术后患者，可根据具体情况选择预防肿瘤复发转移的治疗策略。肝癌术后辅助治疗现状调研报告显示：医师最常选择靶向单药作为术后主要辅助治疗方式，其次是TACE和联合治疗，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式2o对于术前接受过新辅助或转化治疗的患者,接受RO切除术后辅助治疗的循证医学证据较少,可参考肝癌转化治
12、疗中国专家共识（2021版）20开展术后辅助治疗。本共识基于已发表的临床研究数据，主要针对术前未接受过新辅助或转化的肝癌患者提出术后辅助治疗建议。（一）系统抗肿瘤治疗在肝癌术后辅助系统抗肿瘤治疗方面，靶向药物、免疫治疗、免疫调节剂单独或联合应用的策略正在积极探索中。1 .靶向药物和免疫检查点抑制剂有回顾性研究结果显示：对于合并高危复发因素的肝癌患者，根治性切除术后辅助索拉非尼治疗,有助于降低术后肿痛复发转移率21-23。但是，1项前瞻性In期RCT(STORM研究)结果显示：索拉非尼辅助治疗未能延长接受根治性切除或消融治疗肝癌患者的无复发生存时间(recurrence-freesurvival
13、,RFS)和OS24oSTORM研究入组患者以不合并高危复发因素的早期肝癌患者为主，这可能是该研究未取得阳性结果的原因之一。同时上述相关研究结果显示：与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者，获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。近年来，继索拉非尼之后越来越多的靶向药物，如仑伐替尼、多纳非尼、阿帕替尼正在被探索用于肝癌术后辅助治疗。1项11期临床研究结果显示:阿帕替尼用于合并门静脉癌栓的肝癌根治性切除术后辅助治疗，中位RFS为7.6个月，1年无复发生存率为36.1%25中国肝癌分期(ChinaliVercancerstaging,CNLC)11b期和(或)Ina期的肝癌患者在根治性切除
14、术后辅助仑伐替尼治疗，1年无复发生存率为50.5%,中位RFS为16.5个月26o此外，靶向药物联合局部治疗的多项研究正在进行中。1项前瞻性队列研究结果显示：仑伐替尼联合TACE后辅助治疗伴高危复发因素的肝癌，中位无病生存时间(disease-freesurvival,DFS)为17个月，而对照组TACE的中位DFS为9个月(HR=O.6,95%Cl为0.4L0,P=0.0228)27o目前，免疫检查点抑制剂单药或联合靶向药物用于肝癌术后辅助治疗的多项相关研究也正在开展。伴中高危复发因素的肝癌患者在根治性切除或消融治疗后接受纳武利尤单克隆抗体(以下简称单抗)治疗，1年无复发生存率为78.6%,
15、中位RFS为26.3个月28。伴高危复发因素的BCLCA-B期(相当于CNLCIII期)肝癌患者根治性切除术后接受多纳非尼联合特瑞普利单抗辅助治疗，1年无复发生存率为80%,中位RFS未达到29。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼术后辅助治疗CNLCn期和(或)In期肝癌患者,中位RFS为11.7个月，1年无复发生存率为48.9%30o1项旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于合并高危复发因素早期肝癌术后辅助治疗的国际多中心Dl期临床研究(IMbraveOSO),在预设的中期分析中达到主要研究终点。该研究结果显示：与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组意向性治疗人群的RFS改善具有统计学意义式
16、31。此外，特瑞普利单抗用于合并高危复发因素肝癌根治性切除术后辅助治疗(JUPlTER-O4)、度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗用于合并高危复发因素肝癌根治性切除术后辅助治疗(EMERALD-2)、帕博利珠单抗用于肝癌根治性切除术后或消融治疗后影像学完全缓解肝癌患者辅助治疗(KEYNOTE-937)等In期研究目前正在开展中。综上，与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。已完成或正在开展的相关研究结果显示:靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善伴有高危复发因素肝癌患者的预后，但仍需持续开展更高级别循证医学证据的临床研究进一步探索和证实。此外，多项关于预测肝癌术后复发风险、辅助治疗疗效的指标筛选及敏感人群选择的相关研究也正在逐步开展。
