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1、Optimal antibiotic therapy strategies l抗菌药物的发展史与药物分类抗菌药物的发展史与药物分类l抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物的滥用及耐药问题l抗菌药物合理应用的必然性抗菌药物合理应用的必然性l抗菌药合理应用抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物治疗性应用的原则 抗菌药物预防性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则l20世纪世纪30年代，磺胺类药物的发现，年代，磺胺类药物的发现，开创开创了化学治疗的新纪元，了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发
2、展史抗菌药物的辉煌发展史19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素，19411941年上市，年上市，标志着人类进入标志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！l1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。l1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；l6070年代以来，年代以来，-内酰胺及喹诺酮类内酰胺及喹诺酮类开发和应用开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目。目前
3、投入市场超过前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物“大爆发大爆发”各类抗菌药物分类各类抗菌药物分类不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+q具有青霉素类优良属性q广谱，覆盖常见致病菌q耐酶、耐酸q过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格稍贵GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾
4、肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73q广谱，四代，对绿脓有效q对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透q对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I 型酶)作用qT1/2b 2h，蛋白结合率MIC（TMIC）TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果）一般可达到满意杀菌效果）TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）能达到很满意杀菌效果）TMIC 是指在是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要治疗
5、药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的致病菌的MIC90值做标线，求出超过值做标线，求出超过MIC90的血药的血药浓度浓度维持时间占给药间隔时间的百分率维持时间占给药间隔时间的百分率.TimeMIC 计算举例：计算举例：根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括l抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量l给药次数给药次数l给药途径给药途径l疗程疗程l联合用药联合用药按各种抗菌药物的按各种抗菌药物的治疗剂量范围治疗剂量范围给药给药l较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量
6、范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感染等）l较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。l轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。l抗菌药物的
7、局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引反易引起过敏反应或导致耐药菌产生起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限，因此局部应用只限于少数情况。于少数情况。青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)。抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因
8、感染不同而异l一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后后7296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。l败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。抗菌药物的联合用药策略抗菌药物的联合用药策略 抗菌药物联合用药抗菌药物联合用药 合理联合合理联合 不合理联合不合理联合 提高抗感染疗效提高抗感染疗效 菌群失调，
9、二重感染菌群失调，二重感染 减少细菌产生耐药性减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药导致细菌发展多重耐药 减少不良反应发生率减少不良反应发生率 增加不良反应发生率或增加不良反应发生率或 或减轻不良反应或减轻不良反应 加重不良反应程度加重不良反应程度 1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 磺胺药磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）2 有协同作用的二药联合：有协同作用的二药联合：如青霉素类或头孢菌素类某个品种如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷氨基糖苷 类某个品种类某个品种3 有相同抗菌
10、作用的药物有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性菌作用，减少耐药性 抗结核四联化疗，三联或二联化疗抗结核四联化疗，三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假 单胞菌感染单胞菌感染4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染某种致病菌，如以下混合感染 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌混合感染细菌与真菌混合感染5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可细菌
11、培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和杆菌，真菌和/或厌氧菌或厌氧菌(2)联合用药的注意事项联合用药的注意事项l 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用l 联合用药联合用药仅适用于少数情况仅适用于少数情况，且一般二药联合，且一般二药联
12、合即可，无需三药或四药联合即可，无需三药或四药联合l联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应五、强调综合治疗五、强调综合治疗提高机体抵抗力提高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部
13、病变等。l特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿 儿童孕妇儿童孕妇l特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全 肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多
14、小儿抗菌治疗小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素
15、类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他b b内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物）最好不用任何药物！最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用妊娠全程可应用 慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者：可用可用-内酰胺类内酰胺类、多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但但林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等利福平、四环素等应慎用。应慎用。肝功能不良时应用抗菌药
16、的原则肝功能不良时应用抗菌药的原则 避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。及肝有损害的药物。如：氯霉素如：氯霉素肝损伤肝损伤药物浓度升高药物浓度升高选血系选血系 统毒性统毒性新生儿及早产儿禁用。新生儿及早产儿禁用。肾功能减退时应用抗菌药的原则o尽量避免使用肾毒性药物o尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种o应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤轻度肾功能损伤 2/31/2中度中度1/21/5重度重度1/51/10肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺 丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡 肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素
