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1、雾化吸入抗生素在治疗鲍曼不动雾化吸入抗生素在治疗鲍曼不动杆菌杆菌感染中的探讨的探讨内容抗生素雾化吸入的历史和现状抗生素雾化吸入的理论基础目前常用的雾化吸入抗生素抗生素雾化吸入的药物浓度抗生素雾化吸入的临床疗效抗生素雾化吸入的副作用抗生素雾化吸入的历史和现状1940s，青霉素用于，青霉素用于肺囊状纤维化继发感染，取得了近期疗肺囊状纤维化继发感染，取得了近期疗效；效；1970s Klick 和和Feeley 将雾化吸入抗生素作为一种预防将雾化吸入抗生素作为一种预防VAP的治疗形式；的治疗形式；Klick JM 给予给予2月抗生素的雾化治疗和月抗生素的雾化治疗和2月休息间歇轮换；月休息间歇轮换；结果
2、令人鼓舞：假单孢菌的定植率和结果令人鼓舞：假单孢菌的定植率和VAP的发病率均降低。的发病率均降低。Klick JM,et al.J Clin Invest 1975;55:514519.Feeley TW,et al.N Engl J Med 1975;293:471475.Feeley 用相同的方法，但获得明显不同的结果：耐药菌用相同的方法，但获得明显不同的结果：耐药菌株的发生率增加，感染这种耐药菌的株的发生率增加，感染这种耐药菌的VAP增加了死亡率增加了死亡率；宣称抗生素雾化治疗是一种危险的治疗方式。；宣称抗生素雾化治疗是一种危险的治疗方式。从那开始，抗生素雾化治疗仅主要成为肺囊状纤维化的
3、从那开始，抗生素雾化治疗仅主要成为肺囊状纤维化的治疗方法；治疗方法；在肺囊状纤维化的治疗中显示出是一个有益的治疗方法在肺囊状纤维化的治疗中显示出是一个有益的治疗方法，减少了住院率，保留了肺功能。，减少了住院率，保留了肺功能。30多年后，作为多年后，作为VAT 或或VAP的基本或附加治疗而重新的基本或附加治疗而重新感兴趣。感兴趣。Palmer LB.Current Opinion in Critical Care 2009,15:413418Luyt C-E.Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:154158一旦一旦VAT发生，机械通气患者
4、的气道和呼吸道感染同肺囊发生，机械通气患者的气道和呼吸道感染同肺囊状纤维化患者一样，分享了许多相同的特征和属性：状纤维化患者一样，分享了许多相同的特征和属性：1、均有气道上皮的损伤和炎症的表现，充血水肿，、均有气道上皮的损伤和炎症的表现，充血水肿，2、生物膜的形成：气管插管内，可能同时也出现在机械通气、生物膜的形成：气管插管内，可能同时也出现在机械通气患者的气道内相似于肺囊状纤维化患者气道的生物膜；患者的气道内相似于肺囊状纤维化患者气道的生物膜；3、耐药菌的出现：耐药假单孢菌属和金黄色葡萄球菌是两组、耐药菌的出现：耐药假单孢菌属和金黄色葡萄球菌是两组疾病中重要的病原体。疾病中重要的病原体。Pr
5、ince A.NEJM 2002;347:11101111.Marr AK,et,al.Microbiology 2007;153:474482.抗生素雾化吸入的理论基础近年来近年来MDR引起引起VAP的发生率明显增加；对这些菌株，特的发生率明显增加；对这些菌株，特别是别是G-MDR,仍据活性的抗生素主要是氨基糖甙类，但仍据活性的抗生素主要是氨基糖甙类，但MIC 值明显升高；值明显升高；对对G-MDR菌株菌株,增加氨基糖甙类的剂量仍然有效增加氨基糖甙类的剂量仍然有效，但对患者，但对患者的毒性明显加大；的毒性明显加大；当静脉滴注时，肺的抗生素渗透较差，特别是氨基糖甙类；当静脉滴注时，肺的抗生素渗
6、透较差，特别是氨基糖甙类；在单次静脉滴注后，在单次静脉滴注后，妥布霉素或庆大霉素肺渗透在妥布霉素或庆大霉素肺渗透在10-30%之间之间;防突变浓度理论的出现。防突变浓度理论的出现。Valcke YJ,et al.Chest 1992;101:10281032.Panidis D,et al.Chest 2005;128:545552.Boselli E,et al.Intensive Care Med 2007;33:15191523.9MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择为防止突变株出现和进而被选择
7、形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新）的新概念概念10Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration抗生素雾化吸入治疗在抗生素雾化吸入治疗
8、在ICU中的应用中的应用雾化吸入目标抗生素治疗的理论优势是诱人而有兴趣的；雾化吸入目标抗生素治疗的理论优势是诱人而有兴趣的；用适当的释放装置，药物将被直接释放到感染的部位，使肺用适当的释放装置，药物将被直接释放到感染的部位，使肺感染部位的药物浓度非常高，低的全身的吸收和小的全身毒感染部位的药物浓度非常高，低的全身的吸收和小的全身毒性，特别是肾毒性；性，特别是肾毒性；感染部位的高浓度抗生素可能是杀灭在厚的脓性分泌物，生感染部位的高浓度抗生素可能是杀灭在厚的脓性分泌物，生物膜和降低的粘液纤毛清除功能中的病原体所必须；物膜和降低的粘液纤毛清除功能中的病原体所必须；由于减少耐药菌和感染的发生，如难辨梭
9、状芽孢杆菌，内脏由于减少耐药菌和感染的发生，如难辨梭状芽孢杆菌，内脏的微生态环境将不改变；的微生态环境将不改变；如果如果肺内出现低于氨基糖甙亚抑制浓度肺内出现低于氨基糖甙亚抑制浓度(全身用药物时可以出全身用药物时可以出现现)，它们可能诱导生物膜的进一步形成，它们可能诱导生物膜的进一步形成;杀死生物膜中细菌比杀死游离生存的细菌杀死生物膜中细菌比杀死游离生存的细菌需要需要10到到1000倍的倍的抗生素浓度抗生素浓度；生物膜在持续气道细菌定植和迟发型耐药菌；生物膜在持续气道细菌定植和迟发型耐药菌VAT中有重要的作用；中有重要的作用；2005，2007年年ATS guidline:雾化抗生素可用于治疗
10、的病原菌雾化抗生素可用于治疗的病原菌：有高的有高的MIC值值对全身抗生素治疗耐药对全身抗生素治疗耐药Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.Marr AK,et,al.Microbiology 2007;153:474482.常用的雾化吸入抗生素雾化治疗雾化治疗VAP的常用抗生素的常用抗生素肺囊状纤维化的儿童，氨基糖肽类和多粘菌素是最常用的抗肺囊状纤维化的儿童，氨基糖肽类和多粘菌素是最常用的抗生素；生素；接受机械通气的患者，氨基糖肽类仍是最频繁使用的抗生素接受机械通气的患者，氨基糖肽类仍是最频繁使用的抗生素，主要原因是氨基糖肽类对，主要原因是氨基糖肽
11、类对G-MDR仍然有较好的疗效；仍然有较好的疗效；近年已评估多粘菌素和万古霉素的雾化治疗效果。近年已评估多粘菌素和万古霉素的雾化治疗效果。Falagas ME,et al.Clin Med Res 2006;4:138146.Palmer LB,et al.Proc Am Thorac Soc 2006;3:A525.Zarrilli GM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A286.氨基糖肽类氨基糖肽类在在VAP的动物模式中，在雾化阿米卡星后，在感染肺实质中的动物模式中，在雾化阿米卡星后，在感染肺实质中阿米卡星的沉积和抗菌功效优于静脉滴注；阿米
12、卡星的沉积和抗菌功效优于静脉滴注；Le Conte等发现在健康肺的患者，单剂量妥布霉素雾化可等发现在健康肺的患者，单剂量妥布霉素雾化可以导致高的肺部药物浓度，低的全身吸收率以导致高的肺部药物浓度，低的全身吸收率。Le Conte P,et al.Am Rev Respir Dis 1993;147:12791282.在最初的研究中，在最初的研究中，Le Conte 等将等将38例例 VAP随机分为静脉随机分为静脉和雾化治疗组；和雾化治疗组；静脉组静脉组 b-内酰胺抗生素加妥布霉素，雾化组（内酰胺抗生素加妥布霉素，雾化组（n=21）接受）接受雾化妥布霉素雾化妥布霉素(6 mg/kg/day)或安
13、慰剂或安慰剂(n=17)；结果显示雾化组有较好的耐受性，没有观察到任何副作用或结果显示雾化组有较好的耐受性，没有观察到任何副作用或毒性出现；毒性出现；但这个研究中所有患者均接受了静脉注射妥布霉素，无法给但这个研究中所有患者均接受了静脉注射妥布霉素，无法给出任何明确的结论。出任何明确的结论。Le Conte P,et al.Presse Med 2000;29:7678.Palmer等等10年前一个观察性研究，用庆大霉素或阿米卡星年前一个观察性研究，用庆大霉素或阿米卡星雾化治疗有雾化治疗有MDR定殖的定殖的6例患者；例患者；结果发现：这种治疗方式可引起较小的气管分泌物和在气管结果发现：这种治疗方
14、式可引起较小的气管分泌物和在气管分泌物中较低的细菌负荷；分泌物中较低的细菌负荷；在这一的研究中，正常肾功能的患者，气管分泌物中有非常在这一的研究中，正常肾功能的患者，气管分泌物中有非常高的氨基糖肽类浓度，几乎没有全身的吸收。高的氨基糖肽类浓度，几乎没有全身的吸收。Palmer LBet al.Crit Care Med 1998;26:3139.最近同一组患者使用雾化吸入庆大霉素治疗化脓性气管支气最近同一组患者使用雾化吸入庆大霉素治疗化脓性气管支气管炎和革兰氏染色确定的管炎和革兰氏染色确定的G菌感染；菌感染；结果：同雾化对照组比较，庆大霉素雾化联合静脉抗生素导结果：同雾化对照组比较，庆大霉素雾
15、化联合静脉抗生素导致较低的致较低的VAP 发病率，低的细菌耐药，较少的全身抗生素发病率，低的细菌耐药，较少的全身抗生素的使用，加速机械通气的撤机。的使用，加速机械通气的撤机。Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:20082013.Niederman等将等将69例例G-菌感染的菌感染的VAP患者，接受患者，接受7-14天雾天雾化：化：阿米卡星阿米卡星 400mg b.i.d.阿米卡星阿米卡星 400 mg once daily (n=21),安慰剂安慰剂 12 h later(n=26)安慰剂安慰剂b.i.d.(n=22).Niederman MS,et a
16、l.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.结果：结果：雾化药物在气管和肺泡中有高的药物浓度，肺实质中分布良雾化药物在气管和肺泡中有高的药物浓度，肺实质中分布良好，在肾毒性阈值下的低血清药物浓度；好，在肾毒性阈值下的低血清药物浓度；雾化阿米卡星耐受良好，没有任何严重的不良事件发生；雾化阿米卡星耐受良好，没有任何严重的不良事件发生；与安慰剂与安慰剂b.i.d组比较，接受阿米卡星组比较，接受阿米卡星b.i.d组显著减少了全身组显著减少了全身抗生素的需要量。抗生素的需要量。缺点：数据来源的样本小。缺点：数据来源的样本小。Niederman MS,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.Luyt CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A328.Chastre J,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A328.多粘菌素多粘菌素多粘菌素是一组多肽类抗生素；多粘菌素是一组多肽类抗生素；多粘菌素多粘菌素E 和多粘菌素
