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1、晚期大肠癌时间化疗的研究晚期大肠癌时间化疗的研究(chrono-chemotherapy)l24h为一个周期单位：昼夜节律（为一个周期单位：昼夜节律（day-night rhythm）也称为休息活动周期（也称为休息活动周期（rest-activity circadian）l具有内生性（具有内生性（endogenicity）l恒定性恒定性l周期基因（周期基因（circadian genes）调控性调控性l功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等激素分泌、细胞的增殖和代谢等l时间治疗学（时间治疗学（chronoth
2、erapeutics）：根据细胞生物学周期节律应用治疗根据细胞生物学周期节律应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科药物，以便获得最佳效果的新兴学科l时间化疗（时间化疗（chronochemotherapy）：时间药理学（时间药理学（Chronopharmaclogy)：时间毒理学时间毒理学(chronotoxicology)时间药效学时间药效学(chronopharmacodynamics)时间药代动力学时间药代动力学(chronopharmacokinetics)靶组织细胞增殖的周期性靶组织细胞增殖的周期性 与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变
3、化l转移性结直肠癌（转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer,mCRC）药物药物时间时间WBCMSTNVB7h586 d26mg/kg19h3436 dSmaaland R,et al.DNA Synthesis and Ploidy in Non-Hodgkins Lymphomas Demonstrate Intrapatient Variation Depending on Circadian Stage of Cell Sampling.Cancer Research,1993,53:3129-3138.（N26）（N16）时间药理学研究：小鼠为动物模型
4、。节律周期：时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照光照 黑暗黑暗”(lightness-darkness)即即“休息活动休息活动”(rest-activity)昼夜时间单位采用光照后时间（昼夜时间单位采用光照后时间（hours after light onset,HALO）来表示来表示 由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的约相当于人类的2124点点Harris BE,et al.Relationship between Harris BE,et al.Relationship between Dihydropyr
5、imidineDihydropyrimidine DehydrogenaseDehydrogenase Activity and Plasma 5-FluorouraciI Activity and Plasma 5-FluorouraciI Levels with Evidence for Levels with Evidence for OrcadianOrcadian Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Variation of Enzyme Activity and Plasma
6、Drug Levels in Cancer Patients Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous Infusion1.Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous Infusion1.Cancer Res.1990,50:197-201.Cancer Res.1990,50:197-201.7例例,5-FU 300mg/m2/d/14days civ D1:D1:9am,12am,6pm,12pmD D2,3:3am,am,6am,3pm,9pmDPD酶酶5-FU峰峰谷谷差值差
7、值DPD1am1pm2倍倍5-FU11am11pm5倍倍采用采用Cosinor分析分析常规治疗剂量：在常规治疗剂量：在250500ml 5GSGS中，室温条件稳定中，室温条件稳定24h如果浓度更高（例如如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，或在蒸馏水中，12120h0h三种形式：总铂三种形式：总铂（total platinum）、超滤铂或称游离铂超滤铂或称游离铂(ultrafilterable or“free”platinum)、红细胞铂红细胞铂（erythrocyte platinum)超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。Levi F,
8、et al.Oxaliplatin Pharmacokinetics and Chronopharmacological Aspects.Clin Pharmacokinet,2000;38(1):1-21.18例例转移转移结直结直肠癌肠癌 X4days采血时间：首次在高峰输注时，之后在第采血时间：首次在高峰输注时，之后在第1、4天每天每6h6h采血采血1 1次。次。总总铂铂超超滤滤铂铂超超滤滤铂铂总总铂铂l意大利学者的研究意大利学者的研究：13例例mCRCl治疗方案治疗方案：l5-FU200mg/m2/day,d1-14，x 6lL-OHP 正弦正弦10am-10pm，peak time:4
9、pm，d1-4,q14days x 6lL-OHP剂量组剂量组:25、30、35 mg/m2/d l每例收集血样每例收集血样15份份(在第在第1、3、6周期周期)l采血时间：第采血时间：第1,2,3,4天天10am,5pm,10pm；第；第5,10,15天天10amCattel L,et al.Pharmacokinetic study of oxaliplatin iv chronomodulated infusion combined with 5-fluorouracil iv continuous infusion in the treatment of advanced colore
10、ctal cancer.Il Farmaco,2003,58:1333-1338 5-FU的血浆浓度的血浆浓度在不同患者、不同周期及不同在不同患者、不同周期及不同L-OHP剂量间无显著统计学差异剂量间无显著统计学差异 伊立替康伊立替康（irinotecan,CPT-11）Granda TG,DAttino RM,Filipski E,et al.circadian optimization of irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosarcoma.Br J Cancer.2002;86:999-1005.种
11、植种植Glasgow骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究CPT-11和和L-OHP联合给药时序：联合给药时序：均在均在15 HALO给药（间隔给药（间隔1分钟）分钟）CPT-11：7 HALO；L-OHP：15 HALOCPT-11：15 HALO；L-OHP：7HALO给药时间给药时间7HALO19 HALO23 HALO死亡率死亡率(给药后给药后2天）天）0%30%55.5%MST（d)216给药时间给药时间3HALO15HALO19 HALO死亡率死亡率(给药后给药后2天）天）22.2%12.5%11.1%MST（d)2330对照组：接种后对照组：接种后11-19
12、天全部死亡天全部死亡第第1治疗组治疗组(CPT-11)第治疗组第治疗组(L-OHP)单药单药CPT-11CPT-11在在6 6个时间点用药的肿瘤抑制情况个时间点用药的肿瘤抑制情况 单药单药L-OHPL-OHP在在6 6个时间点用药的肿瘤抑制情况个时间点用药的肿瘤抑制情况 CPT-11联合联合L-OHP最佳时序最佳时序相对人类，相对人类，CPT-11高峰浓度：高峰浓度：5am；L-OHP：4pm晚期大肠癌时间化疗的临床研究晚期大肠癌时间化疗的临床研究 lMyao Clinic 方案方案 5-FU 425mg/m2，CF 20mg/m2,IV d1-d5,q4wlRosewell Park 5-F
13、U 500mg/m2，CF 500mg/m2,IV qw6w,休休2周周lDe Gramont 5-FU 400mg/m2，IV d1.2 5-FU 1200mg/m2，CIV 46h,CF 200mg/m2,2h d1.2 q2wlAIO 5-FU 1500-2000mg/m2，CIV 24h,CF 500mg/m2,IV qw6w,休休2周周Cure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175-1181 2002时间化疗对时间化疗对5-FU剂量与疗效的影响？剂量与疗效的影响？5-FU第第1周期：周期：900mg/m2/d第第2周期：周期：10 00mg/m2/d第第3周期：周
14、期：1100mg/m2/d，连续连续4天天如果出现如果出现3度的毒性，则每天剂度的毒性，则每天剂量降低量降低100mg/m2/dCure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175-1181 2002Fig 2.Median dose-intensity of 5-FU over three,six,or nine courses2000 mg/m2/wk1846 mg/m2/wk1711mg/m2/wkCure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175-1181 2002Progression-free survival(PFS)overall survival
15、 curves of the 100 eligible patientsmPFS：7mon；MST：17mon(有效者有效者22mon,无效者无效者15mon p=0.015)2,3年生存率分别为年生存率分别为28和和19Terzoli E,et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil(5-FU)and folinic acid(FA)(FF516)in advanced colorectal cancer patients.J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452.Garufi C,
16、et al.Overcoming resistance to chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid by the addition of chronomodulated oxaliplatin in advanced colorectal cancer patients.Anticancer Drugs,2000:11:495501Cure H,et al.Phase II trial of chronomodulated infusion of 5-fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer.Anticancer Res,2000:20:46494654Cure H,et al.Phase II trial of chronomodulated infusion of high dose 5-fluorouracil and lfolinic acid in previously untreated patients with metastatic
