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1、 引言引言n非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广是一类临床广泛应用的药物，能有效治疗一些自身免泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定的疗效。等，对感染性炎症也有一定的疗效。P171引言引言n与甾体抗炎药相比，与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有具有安全性安全性较好较好、副反应较小副反应较小等优点。大多数等优点。大多数NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称的热镇痛之功效
2、。而通常所称的解热镇痛解热镇痛药药有的也有一定的抗炎作用，因此将其有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在包括在NSAIDs范围之内，同时治疗急性范围之内，同时治疗急性痛风药与痛风药与NSAIDs也密切相关。也密切相关。P171 P171一、炎症和炎性介质一、炎症和炎性介质（Inflammation and Inflammatory Mediators）n1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的以防御为主的反应，局部表现为以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛发热、红肿和疼痛。n2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的）炎性介质：一类
3、参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。如组胺、自体活性物质。如组胺、5-羟色胺（羟色胺（5-HT）、缓激）、缓激肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列腺素（腺素（PGs）、）、白三烯（白三烯（LTs）、）、血小板激活因子血小板激活因子（PAF）、白介素（）、白介素（IL）、）、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）、）、一氧化氮（一氧化氮（NO）等。等。二、花生四烯酸的代谢二、花生四烯酸的代谢（Metabolism of AA）nAA是廿碳烯酸类（是廿碳烯酸类（Eicosanoids）最重要的最重要的前体物质，可经两条途径代谢，一条是前体物质
4、，可经两条途径代谢，一条是环环氧酶（氧酶（Cyclooxygenase，COX）途径途径，另，另一条是一条是5-脂氧酶（脂氧酶（5-Lipoxygenase，5-LO）途径途径。两条途径有一定的平衡关系，其中。两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的一条途径受阻，会有更多的AA进入另一条进入另一条代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。P171三、非甾抗炎药的作用靶点三、非甾抗炎药的作用靶点 n环氧合酶：环氧合酶：NSAIDs的靶酶的靶酶COX存在两种亚型：原存在两种亚型：原生型的生型的COX-1和诱生型的和诱生型的COX-2。nCOX-1主要
5、存在于主要存在于正常组织正常组织，在，在保护保护胃肠粘膜细胞，胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功能方面具有重要的作用。维持血小板及肾脏功能方面具有重要的作用。nCOX-2则主要存在于则主要存在于炎症组织炎症组织，其表达可被，其表达可被致炎致炎的的细胞因子（如细胞因子（如IL-1，TNF-）、）、有丝分裂原等诱导。有丝分裂原等诱导。n研究还表明，传统的研究还表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑的胃肠道副作用与其抑制制COX-1有关，而抗炎活性与抑制有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。有关。P173P196非甾抗炎药的作用靶点非甾抗炎药的作用靶点n脂氧酶（Lipoxygenase，LOX）
6、的催化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性，导致水肿，也是一种“致炎物质”。P173作用机制磷 脂（细 胞 膜）AA脂 氧 酶LO多羟 基醇白三烯 LTs（炎 症 介 质）PLA2甾体药 物 作用 靶点环 氧 合 酶cox内 过氧 化物 TXA2 血栓A2促进 凝血PG前列 腺素痛 觉 致 敏（放大其 他 物 质 的 致 痛 作用）致 热炎 症 介 质抑 制 胃 酸 分泌PLA2：磷 脂 酶AA：花生 四 烯酸脂氧酶抑制剂COX抑制剂研究方向n环氧酶和脂氧酶双重抑制剂n选择性COX-2抑制剂第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药 n人体的适宜体温约 37C;n解热机制：是由于选择性地抑制
7、了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；n镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成P174与镇痛药的比较n作用部位：下丘脑体温调节中枢，外周;中枢阿片受体n适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛n副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性按结构分类:n1.水杨酸类：副作用低n2.苯胺类：解热镇痛无消炎作用、副作用大n3.吡唑酮类：解热消炎镇痛，副作用大 P174苯胺类苯胺NH2苯胺有一定的解热镇痛作用，但毒性太大1.对CNS先兴奋后抑制2.引起高铁血红蛋白症导致缺氧不能药用。P175乙酰苯胺（
8、Acetanilide）NHCOCH3又称退热冰，1886年发现，曾用于临床，但由于它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，现临床上已不用。P175非那西丁（Phenacetin）NHCOCH3H5C2O1887年合成，其解热镇痛作用增强，而毒性降低，曾广泛用于临床，但近年来发现它对肾和膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网膜也有毒性，目前各国已先后淘汰，但复方制剂仍在使用。如APC片（阿司匹林咖啡因非那西丁）P175对乙酰氨基酚（Paracetamol）NHCOCH3OH又名扑热息痛，1893年上市，实为乙酰苯胺和非那西丁的代谢产物。P175对乙酰氨基酚的药理作用n解热镇痛作用良好，毒性和副作用都
9、降低，现在仍是临床上常用的解热镇痛药，可治疗发热、疼痛等，但该药无抗炎作用，原因是该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素的合成，而不影响外周系统的前列腺素的合成。P177扑热息痛的稳定性n本品在空气中稳定，水溶液在pH=6时最为稳定，在潮湿条件下稳定性较差，水解产物为对氨基酚，可进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成黄色、红色、最后成黑色，故制剂及保存要注意。OHNHCH3ONH2OHONHP175扑热息痛的鉴别n结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。n其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应。P1756对乙酰氨基酚主要
10、的代谢过程对乙酰氨基酚主要的代谢过程 OHNCH3OGlyOHNCH3OSHOOONHCH3ONHCH3ONHCH3OHOOH3CNCH3OHOOHNH2OH3CONCH3OHONCH3O肝蛋白对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合物对乙酰氨基酚的硫酸酯结合物乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西丁氮氧化物乙酰基亚胺醌P177扑热息痛的代谢特点NHCOCH3OHNHCOCH3OSO3H+NHCOCH3OC6H9O6NOHOHCOCH3NCOCH3O血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞葡萄糖醛酸结合成年儿童与硫酸结合毒性代谢物与肝内谷胱甘肽结合而解毒 羟基衍生物乙酰基亚胺醌P177毒性代谢物的解毒ONCH3ONCH3
11、OSOHNHOHOONCH3OOHGSNCH3OOH肝 蛋白引 起 肝 坏死、肾 衰 竭肾 排 泄N-乙 酰半胱氨酸GSHN-乙 酰基亚 胺 醌毒 性 代谢 物P177第三节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsP177NSAIDs按结构分类n1、水杨酸类（阿司匹林）n2、吡唑酮类(保泰松)n3、芬那酸类(甲芬那酸)n4.芳基烷酸类n芳基乙酸类（双氯芬酸钠）n芳基丙酸类（布洛芬）n5.1，2苯并噻嗪类(吡罗昔康)P177一.水杨酸类Salicylic Acid水杨酸OHCOOH1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸（Salicylic Acid），
12、1875年巴斯（Buss）首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate）具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使用，但它有严重的胃肠道副作用。P177阿司匹林（Aspirin）OCOCH3COOH又名乙酰水杨酸.1898年德国Bayer公司化学家霍夫曼（Hoffmann）合成，临床应用至今。P179阿司匹林的药理作用n100多年的历史证明，它是一个优良的解热镇痛及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。现广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛。还可预防和治疗心血管系统疾病，对结肠癌也有预防作用。P180阿司匹林的副反应n主要是胃肠道副
13、反应n原因之一是由于它是环氧化酶不可逆抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGI2的生物合成，而PGI2有抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，从而造成胃溃疡甚至胃出血；n另一原因是阿司匹林及水杨酸酸性较强，易造成对胃肠道刺激副作用。P181Aspirin的稳定性n本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快。故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。COOHOCOCH3H2OCOOHOH+CH3COOH或OH_Aspirin的稳定性COOHOHOOCOOHOHHOOCOOHO(黄色)COOHOHHOOCOOHHOOCOOHHO或OCOOHOOCOOH(蓝至黑色)氢醌
14、醌阿司匹林成品中由于原料残存或贮存时保管不当，可能含有过多水杨酸杂质，该杂质不仅对人体有毒性，而且较易氧化成一系列醌式有色物质，因此颜色逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。P180Aspirin的鉴别nAspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色；nAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸臭气。P180成酰胺修饰水杨酰胺CONH2OHCONH2OC2H5乙氧苯酰胺制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。P179成酯修饰双水
15、杨酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的副反应小。P179OHOOCOOH拼合原理:n把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用，称为孪药Twin Drug或协同前药（Mutual Prodrug）贝诺酯Benorilaten又名扑炎痛，苯乐来，是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，用于风湿性关节炎及其它发热所引起的疼痛，特别适合于老人和儿童。NHCOCH3COOOCOCH3P178成盐修饰OCOCH3COO2AlOH
16、-OCOCH3COO-H3N-CH(CH2)4NH3COO+-与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝（Aluminum Acetyl Salicylate），在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道反应。P179其他修饰FFCOOHOH二氟尼柳二氟尼柳Diflunisal为可逆性的环氧酶抑制剂，其消炎镇痛作用比阿司匹林强4倍，而且作用时间长达12小时，对血小板功能影响较小，胃肠道刺激性小，可用于关节炎、手术后疼痛、癌症疼痛等。P178二、吡唑酮类n吡唑酮类解热镇痛药有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮两种结构类型。n具有较明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。P178（一）5-吡唑酮类安替比林（Antipyrine）NNOCH3CH31884年在研究奎宁类似物的过程中偶然发现的第一个用于临床的解热镇痛药物，但因其毒性较大，而未能在临床长期使用。P181氨基比林（Aminopyrine）NNOCH3CH3NCH3CH3受吗啡结构中有甲氨基的启
