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1、结直肠癌肝转移的综合治疗结直肠癌肝转移的综合治疗全世界结直肠癌病人有多少全世界结直肠癌病人有多少?1980年 57.21万1985年67.8万+18.4%1990年78.3万+15.5%2000年94.5万+20.7%2002年 102.3万 +8.3%结直肠癌常见，发病率呈上升趋势！结直肠癌常见，发病率呈上升趋势！全世界每年以2%速度上升中国上海每年以4.2%速度上升结直肠癌死亡情况（中国）结直肠癌死亡情况（中国）年份19771990-1992200020022005死亡率（1/10万）3.544.5413.113.314.0死亡率（1/10万）杨玲等杨玲等.中国卫生统计，中国卫生统计，20
2、05；22（4）：）：218-231大肠癌常见转移器官大肠癌常见转移器官 肝脏 肺部 骨骼-确诊时 15-25%5%1%尸检时 50-70%25-45%5-10%肝脏是最常见转移部位肝脏是最常见转移部位结直肠癌肝转移的发生情况202570治疗还是放弃治疗还是放弃?不治疗：中位生存期仅为510个月 不能手术者予其它综合治疗：中位生存期1年 积极有效的治疗：中位生存时间28-40月 结直肠癌肝转移治疗方法 局部治疗局部治疗（部分）肝切除 放疗 化疗栓塞(PVE)肝脏隔离灌注化疗 局部消融治疗 射频消融射频消融 酒精注射 冷冻消融 全身化疗全身化疗 可手术者术后辅助可手术者术后辅助 不可手术者新辅助
3、不可手术者新辅助 晚期患者姑息治疗晚期患者姑息治疗肝转移肝转移单发单发9%多发可切除多发可切除20%不可切除不可切除71%2135结直肠癌肝转移治疗方法手术治疗手术治疗结直肠癌肝转移术后生存及死亡情况结直肠癌肝转移术后生存及死亡情况作者年代例数中位生存期（月）5年生存率（）手术死亡率（）Adson et al.1984141-254Hughes et al.1986607-335Scheele et al.199535040394Nordlinger et al.19961568-282Jamison et al.199728033274Iwatsuki et al.1999305-321Fo
4、ng et al.1999100142373Minagawa et al.20002353738-Figueras et al.200123546364van de Velde CJH.Annals of Oncology 2005;16(Supplement 2):144149.结论结论:手术是最有效的治疗，能切就切。手术是最有效的治疗，能切就切。WHO is resectable?原发接受灶和转移灶都必需可以R0切除 以解剖及疾病程度为基础的完全性切除并保留充分的肝功能 没有肝外不可切除病变 不能切除者新辅助化疗后重新评估，所有原来病灶都需切除手术切除指症至少保留至少保留3根肝静脉中的根肝
5、静脉中的1根根尽可能达到尽可能达到1 cm切缘切缘残肝容积残肝容积:30%完整切除肿瘤完整切除肿瘤肝转移灶数肝转移灶数4个，或转移灶个，或转移灶4个，但个，但肿瘤小、且多位于周边或局限于半肝肿瘤小、且多位于周边或局限于半肝者，肝切除量低于者，肝切除量低于50；不伴有其他远处转移或腹腔和肝门部不伴有其他远处转移或腹腔和肝门部淋巴结转移淋巴结转移 Nordlinger 2005结直肠癌肝转移新观念 约约30%IV 期患者肝脏是唯一的转移部位期患者肝脏是唯一的转移部位 肝转移肝转移 远处转移远处转移 may not be so far 不可治愈不可治愈 潜在治愈潜在治愈 CRC 肝转移应积极综合治疗
6、肝转移应积极综合治疗Sasson A.R.et al;Seminars in Oncology,2002结直肠癌结直肠癌肝脏转移肝脏转移可手术切除可手术切除 1020%无法手术切除无法手术切除 8090%2%5-year survival30%5-year survival结论结论:初诊切除率低初诊切除率低,提高切除率成为提高疗效关键。提高切除率成为提高疗效关键。如何提高如何提高CRC肝脏转移瘤切除率？肝脏转移瘤切除率？常规化疗常规化疗 强烈化疗强烈化疗 化疗联合靶项药物化疗联合靶项药物 化疗化疗=1104 化疗后切除化疗后切除明确不可切除明确不可切除最初不可切除最初不可切除可切除可切除 80
7、0600400200 012.5%87.5%10%23%33%77%先手术切除先手术切除平均平均10个疗程（范围个疗程（范围3-39）Adam R,et al.,Ann Surgery.2004 Oct;240(4):644-57.降低不可切除的转移性结直肠癌降低不可切除的转移性结直肠癌的分期的分期年年20406080100012345678910生存率生存率(%)91%48%30%66%33%23%52%p=0.01Adam R,et al.Ann Surg 2004;240:644658可切除可切除:335最初无法切除最初无法切除:138未接受手术治疗未接受手术治疗大肠癌肝转移患者接受肝转
8、移灶切除的生存率大肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率Paul Brousse Hospital-473 patients(April 88 July 99)0降低肝转移灶的分期降低肝转移灶的分期20切除率和有效率之间有显著相关性切除率和有效率之间有显著相关性纳入所有纳入所有mCRC患者的患者的研究研究(实线实线)(r=0.74,p0.001)纳入经选择患者的研究纳入经选择患者的研究(仅有肝脏转移)(r=0.96,p=0.002)纳入所有纳入所有mCRC患者的患者的III 期研究期研究(虚线虚线)(r=0.67,p=0.024)Folprecht et al.Ann Oncol 2005;1
9、6:1311-1319.Resection rateResponse rate 切除率与有效率之间极其相关切除率与有效率之间极其相关 切除率切除率:新的终点新的终点 当前的化疗可使当前的化疗可使1015%的患者通过肝脏手术得到挽救的患者通过肝脏手术得到挽救 这部分患者的生存获益显著这部分患者的生存获益显著:5年生存率为年生存率为30%10年生存率为年生存率为20%转移灶切除率与肿瘤缓解率转移灶切除率与肿瘤缓解率如何提高如何提高CRC肝脏转移瘤切除率？肝脏转移瘤切除率？常规化疗常规化疗 强烈化疗强烈化疗 化疗联合靶向药物化疗联合靶向药物FOLFOXIRI 比较比较 FOLFIRI入组病人入组病人
10、:不可切除不可切除 肝转移肝转移RFOLFIRICPT-11180 mg/m2 d1LV100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,22 周周 x 12 周期周期FOLFOXIRICPT-11165 mg/m2 d1Oxali 85 mg/m2 d1LV200 mg/m2 d15-FU 3200 mg/m2 48h d1 2 周周 x 12 周期周期Falcone et al.,ASCO 2007FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P-valueRR*(%)346030%SteatohepatitisY
11、esNoYesNoYesNoNo chemotherapy(n=158)1.998.18.991.14.495.65-FU/LV(n=63)010016.683.44.895.25-FU/LV+irinotecan(n=94)4.395.710.689.420.279.85-FU/LV+oxaliplatin(n=79)18.981.1*3.896.26.393.6Other(n=12)01008.391.70100Vauthey J,et al.J Clin Oncol.2006;24:2065.化疗相关肝损伤Oxaliplatin-based 方案增加肝窦状隙扩张风险方案增加肝窦状隙扩张风
12、险Irinotecan-based方案增加脂肪样肝炎风险方案增加脂肪样肝炎风险脂肪样肝炎增加手术死亡风险脂肪样肝炎增加手术死亡风险Oxaliplatin-based 方案并不增加手术死亡风险方案并不增加手术死亡风险Irinotecan-based方案增加手术死亡风险约方案增加手术死亡风险约3%结论：可切除肝转移推荐结论：可切除肝转移推荐OxaliplatinOxaliplatin-based-based 方案。方案。不可切除肝转移应个体化选择。不可切除肝转移应个体化选择。mCRC患者接受化疗加患者接受化疗加贝伐单抗减轻肝损伤贝伐单抗减轻肝损伤但是，还有一些困扰的问题尚有一定比例结直肠癌对化疗敏
13、感性不高尚有一定比例结直肠癌对化疗敏感性不高对于新辅助化疗不敏感患者，从诊断明确至实施手术需时两对于新辅助化疗不敏感患者，从诊断明确至实施手术需时两个月以上个月以上,术前新辅助化疗不但不能使其受益术前新辅助化疗不但不能使其受益,反而有延误反而有延误病情之虞病情之虞新辅助化疗对肝脏的损伤正逐步引起重视，是否对手术构成新辅助化疗对肝脏的损伤正逐步引起重视，是否对手术构成影响在进一步研究中。影响在进一步研究中。结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移术后化疗术后化疗辅助化疗辅助化疗:AURC 9002RSurgery5-FU+LV days 1-5 every 4 weeks x 6Surgery 171 pa
14、tients Resected liver metastases 95%had 3 or fewer Goal:Improved DFSPortier,G.et al.J Clin Oncol 2006;24:4976-4982.GroupMedian DFSSurgery17.6 monthsChemotherapy24.4 months(p=0.028)ChemotherapyNo chemotherapyMonths062436 4260 66010203040506070809010012 183048 5472 78 84Survival(%)肝切除术后无病生存期肝切除术后无病生存期
15、Portier,G.et al.J Clin Oncol 2006;24:4976-4982.结论结论:CRC肝转移术后肝转移术后5-FU/CF化疗提高生存。化疗提高生存。结论：结论：CRC肝转移术后辅助化疗不推荐使用肝转移术后辅助化疗不推荐使用IRI。Nordlinger B 等一项可能改变结直肠癌肝转移治疗模式的研究EPOC:研究设计研究设计随随机机分分组组手术手术FOLFOX4FOLFOX4手术手术6 个周期个周期(3个月个月)N=3646 个周期个周期(3个月个月)主要终点主要终点:PFS次要终点次要终点:安全性安全性EORTC 40983:结果结果 肝转移灶的大小缩小将近30 缩小中
16、位数13 mm FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异 33.5 mm 比 45 mm开始术后化疗开始术后化疗 115EPOC:试验流程试验流程知情同意知情同意随机分组随机分组:364术前术后化疗术前术后化疗182手术手术182不合格不合格1111开始术前开始术前 化疗化疗 171切除切除 152切除切除151影像学检查显示可切除影像学检查显示可切除手术时诊断可切除手术时诊断可切除Nordlinger et al.ASCO 2007:Abstract LBA5.EORTC 40983:Progression-Free Survival in Resected PatientsHR=0.73;CI:0.55-0.97,p=0.025Surgery onlyPeriop CT33.2%42.4%+9.2%At 3 years(years)01234560102030405060708090100Number of patients at risk:15285593924101511187645236Surgery onlyPeriop CTNordlinger B,et a
