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1、第35章肾上腺皮质激素类药物Chapter 35Adrenocortical Hormones肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones简介1.生理来源3.药用制剂:用皂苷元人工半合成2.化学结构及构效关系1.肾上腺皮质激素的生理来源球状带15%:盐皮质激素:醛固酮 mineralocorticoids：aldosterone 束状带78%:糖皮质激素:氢化可的松、可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 网状带7%:性激素sex hormones 髓质:释放肾上腺素 肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激肾上腺皮质激素类
2、药物是指具有肾上腺皮质激素相似或相同生物活性的药物。它们在临床上有广素相似或相同生物活性的药物。它们在临床上有广泛的用途，有时甚至是挽救濒危患者生命的重要手泛的用途，有时甚至是挽救濒危患者生命的重要手段，但也有许多不良反应，使用时应谨慎。段，但也有许多不良反应，使用时应谨慎。The adrenal cortex produces a The adrenal cortex produces a family of steroid hormones classified as family of steroid hormones classified as mineralocorticoids(f
3、or example,mineralocorticoids(for example,aldosterone),glucocorticoids(such as aldosterone),glucocorticoids(such as hydrocortisone&cortisone),and adrenal hydrocortisone&cortisone),and adrenal androgens.androgens.2.化学结构及构效关系生理功能基团糖皮质激素 与盐皮质激素 区别构效关系：抗炎作用增强水盐作用减弱deoxycortonehydrocortisonecortisonepred
4、nisonedexamehtasoneprednisolonetriamcinolonealdosteronefluocinoloneOOHOHHHOHOOOHOHHHHOOOHOHOHHHOOOOHOHHHHOHOFOHOHOHHOHOOHOOHHHHOFHOOOHOHOHHHOHOOOOHHHHOHOFOHOFOOHHStructural formulas of commonly used corticoteroids3.药用制剂:用皂苷元人工半合成 为了提高糖皮质激素的临床疗效，药为了提高糖皮质激素的临床疗效，药学工作者对甾核的结构进行不断改造，学工作者对甾核的结构进行不断改造，已获得了
5、多种新型高效的药物。已获得了多种新型高效的药物。临床常用的糖皮质激素多为用皂苷元临床常用的糖皮质激素多为用皂苷元人工半合成人工半合成第一节 糖皮质激素（GCS)糖皮质激素（glucocorticoids,GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。超生理剂量的glucocorticoids有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量glucocorticoids会对机体造成许多不良反应，这是由于glucocorticoids对机体物质代谢的影响造成的。【生理效应与对物质代谢的影响】生理剂量，主要
6、影响物质代谢过程1.糖代谢：升高血糖2.蛋白质代谢：抑制蛋白质合成3.脂肪代谢：促进脂肪分解，重新向心分布4.核酸代谢：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 5.水和电解质代谢：盐皮质激素样作用，可保钠排钾。6.对抗应激环境和恶性刺激的适应作用【药理作用】超生理剂量（大剂量）1.抗炎作用（最主要、最重要）作用特点：(1)作用强大(2)抑制各种原因炎症(3)抑制炎症不同阶段 表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应炎症过程与GCS抗炎作用环节：病因：物理、化学、生物、免疫细胞因子炎症介质病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬症状：红、肿、热、痛（炎症
7、急性期）细胞因子炎症介质病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期）GCSGCS炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT)前列腺素（PG)缓激肽 血小板活化因子（PAF)NO 细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1)肿瘤坏死因子（TNF-)巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-3,4,5,6,81.抗炎作用 炎症早期：可减轻的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状；炎症后期：可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生
8、，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。作用机制：Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的Fig.35-3 The glucocorticoid receptor.Fig.35-4 The molecular mechanisms of the action of glu
9、cocorticoid.Glucocorticoids抗炎作用机制(1)GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合;(2)未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核.(3)GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合.(4)GCS-GR与 nGRE结合 阻碍转录因子(AP-1)细胞因子合成减少 抗炎.(5)GCS-GR与 GRE结合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎症因子合成减少 抗炎Glucocorticoids抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化,GCS-GR复合物进入核内与DNA上
10、的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.GlucocorticoidGlucocorticoid的快速效应机制的快速效应机制 大剂量大剂量glucocorticoidglucocorticoid的抗过敏作用常常的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受
11、体，glucocorticoidglucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。对已清楚，并已被克隆。对glucocorticoidglucocorticoid快速快速效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论依据。依据。与GCS抗炎作用有关其他机制(1)稳定溶酶体膜和肥大细胞膜(2)增强血管对儿茶酚胺的敏感性(3)抑制成纤维细胞DNA合成抗炎作用
12、对机体的利和弊 必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。（一）抗炎作用（二）免疫抑制与抗过敏作用（重要）能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。【药理作用】作用机制 (1)抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；(2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行
13、至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少；(3)诱导淋巴细胞凋亡。(4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；(5)干扰补体参与的免疫反应。(6)抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表达。（三）抗休克作用 超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。休克发生时的血流动力学过程 毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血流动力学紊乱休克缩血管活性物质心肌抑制因子MDF溶酶体 提高机体对细菌内毒素耐受力 作用机制 1.稳定溶酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心
14、肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；4.提高机体对细菌的耐受能力。（四）其他作用 1.退热作用：有迅速而良好的退热作用 2.对血液和造血系统的影响 能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒细胞数量增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低；可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。骨质疏松是应用glucocorticoids必须停药的重要指征之一。3.对骨骼的影响-骨质疏松 抑制成骨细胞的活力
15、，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少 4.对中枢神经系统的影响 能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性 可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。5.对胃肠道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。可分布于全身，以肝
16、中含量最高 主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄 【体内过程】Table 35-1 Relative Potencies and Equivalent Doses ofof Representative Glycocorticoids【临床应用】（一）替代治疗（二）严重感染或炎症 1.Glucocorticoid的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期。但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；2.对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid.3.对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用glucocorticoid，以减轻症状及防止后遗症的发生。自身免疫性疾病：是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状 过
