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1、基于肠促胰素治疗的药物概览基于肠促胰素治疗的药物概览利拉鲁肽，用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次LIRA-2012-41内容内容 基于肠促胰素治疗的药物分类及特点基于肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较抑制剂的比较肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间(分分
2、)5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素(mU/L)8060402010 5601201800时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效应减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者 n=14正常人正常人 n=8静
3、脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素胰岛素(mU/L)*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受损糖耐量受损 n=15Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:37
4、17-3723.2型糖尿病型糖尿病 n=54GLP-1 相关药物的两种治疗机制相关药物的两种治疗机制Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂受体激动剂无活性的无活性的GLP-1(9-36)时间时间(小时小时)3060901208161220240GLP-1(pmol/L)时间时间(分钟分钟)3060901200600GLP-1(pmol/L)利拉鲁肽利拉鲁肽
5、7 天天 0.006 mg/kg OD*(n=13;T2D)西格列汀西格列汀12周周 100 mg OD(n=12;T2D)120180240进餐进餐Adapted from Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Aaboe et al.Diabetes Obes Metab 2010;12:32333 与与DPP-4 抑制剂相比，抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体受体激动剂使体内内GLP-1达到药理浓度达到药理浓度*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5%游离利拉鲁肽量计算利拉鲁肽利拉鲁肽药理浓度的药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用才能够发挥更好的降
6、糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)药理水平药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)00306090120时间时间(分分)100020003000400050006000胰岛素胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间时间(分分)胰岛素胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1 输注时间输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血浆血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血浆血浆 GLP
7、-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治疗艾塞那肽艾塞那肽（每日两次注射）（每日两次注射）内容内容 肠促
8、胰素治疗的药物分类及特点肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较抑制剂的比较目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1和和DPP-4i比较的试验：比较的试验：LIRA-DPP-4i1880 岁成年岁成年T2D患者患者HbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2使用二甲双胍使用二甲双胍1500mg 3个月以上个月以上随机、开放研究随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行个国家进行总人数总人数=665利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg sc+MET0.6mg OD 1周周1.2
9、mg OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD+MET主体研究主体研究26 周周26 周周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg sc+MET0.6mg OD 1周周26 周周延长期研究延长期研究0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1周Pratley et al.Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低HbA1cHbA1c(%)0.0bothp0.0001Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56;Pratley et al.Int J
10、Clin Pract 2011;65(4):397-4077.7%7.2%7.0%bothp0.00017.6%7.2%7.0%-1.30-1.50-0.90-2.0-1.5-1.0-0.50.0从基线到从基线到52周变化周变化(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg时间(周)不同基线不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有水平，利拉鲁肽较西格列汀更有效降低效降低HbA1c-0.9-1.2-1.2-1.4-1.9-0.4-1.0-1.1-1.2-1.8-0.3-0.7-0.5-0.9-1.3-2.0-1.5-1.0-0.50.0A1c 7.5%
11、A1c 7.5-8%A1c 8-8.5%A1c 8.5-9%*Analysis includes data from the Lira vs.DPP-4i study;*p0.05 vs.sitagliptin;p0.01 vs.sitagliptinDavies et al.ADA 2011:Abstract 2314-PO7.5 7.58 88.5 8.59 糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度基线 HbA1c(%)Change in HbA1c(%)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgSitagliptin 100 mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利
12、拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽利拉鲁肽改善改善细胞功能较西格列汀明显细胞功能较西格列汀明显p0.0001p0.0001NS平均值;数据来自FAS,LOCF 于52周治疗后Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；52 周数据周数据利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg深色柱体深色柱体=基线值基线值浅色柱体浅色柱体=从基线值变化从基线值变化24.2%26.0%2.8%利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀bothp0.0001-1.20 kg-2.80 kg-3
13、.70 kg西格列汀西格列汀 100 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mgBoth p0.0001-0.96 kg-2.86 kg-3.38 kgPratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；利拉鲁肽利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当低血糖发生风险与西格列汀相当p=NSPrately R,et al.Int J Clin Pract,April 2011,65,4,397407;Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56轻度低血糖发生率轻度低血糖发生率（事件（事件/患者患者/年）年）利拉
14、鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者(%)时间(周)02468101214160481216202428323640444852250610141822303438424626利拉鲁肽引起的恶心为一过性利拉鲁肽引起的恶心为一过性利拉鲁肽恶心的发生在初始阶段较高，但是短暂。Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；52周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀(DTSQs)Mean2SE;d
15、ata are from the PRO analysis set.Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Prately R,et al.Int J Clin Pract,April 2011,65,4,397407利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg3.34.3P=NS总体治疗满意度评分变化总体治疗满意度评分变化（DTSQ
16、s）LIRA-DPP-4i 延长期研究延长期研究1880 岁成年岁成年T2D患者患者HbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2使用二甲双胍使用二甲双胍1500mg 3个月以上个月以上随机、开放研究随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行个国家进行总人数总人数=665利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg sc+MET0.6mg OD 1周周1.2mg OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD+MET主体研究主体研究26 周周26 周周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg sc+MET0.6mg OD 1周周26 周周延长期研究延长期研究0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1周Pratley et al.Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD西格列汀转为利拉鲁肽治疗后西格列汀转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步降低进一步降低52周时转为使用利拉鲁肽的患者周时转为使用利拉鲁肽的患者西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg0.00481216 202428
