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1、脑淀粉样血管病（CAA）概 述 淀粉样脑血管病是指-淀粉样蛋白在大脑皮质和髓质的中小动脉(极少累及静脉)中层和外膜上的沉积。淀粉样蛋白在脑内的沉积可以是任何疾病的组成部分，但不伴有全身性淀粉样蛋白沉积。CAA 是Alzheimer 病(AD)的一种形态学标志，但也经常见于神经功能正常的老年患者中。概 述 CAA 通常无症状，但也可表现为颅内出血(ICH)、痴呆或短暂性神经功能异常，其中以ICH 最为常见。尽管绝大多数CAA患者为散发性，但也发现了2 种家族性类型：即遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型和即遗传性脑出血伴淀粉样变-冰岛型遗传型CAA 荷兰型HCHWA 是一种具有完全外显率的常染色体显性
2、遗传病。该型患者的皮质和髓质血管内可见淀粉样蛋白沉积，但未发现脑实质神经纤维缠结。很可能是21 号染色体上的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因缺陷所致。遗传型CAA 冰岛型HCHWA也是一种常染色体显性遗传病。表现为伴(或)不伴ICH 的迟发起病的痴呆。与其他类型的CAA 相比，此型血管病变分布范围较广，可累及大脑、小脑和脑干的动脉。其淀粉样蛋白为半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑蛋白C 的一种突变体。病 因 自身免疫性疾病 脑组织局限性炎性病变，退行性变及老化，使小动脉与毛细血管的通透性发生改变，促使血清中淀粉样物质沉积在脑组织中与血管壁上。Apo E 等位基因2 和 4与脑叶出血和复发密切相关CAA
3、相关性ICH病因 大多数是自发性的 动脉粥样硬化和高血压造成的血管壁损伤有关。头部创伤和神经外科手术而增加。在抗凝药和溶栓药引起的出血中起一定的作用。血管壁A淀粉蛋白沉积的可能机制 神经元产生A，在平滑肌中沉积。血管本身可产生A。早期沉积引起平滑肌、血管旁细胞和内皮细胞变性，血脑屏障损伤引起A进一步沉积，加重血管损伤。老年时，局部脑血流变慢，血管变性，促进A沉积。病理生理 淀粉样蛋白的沉积可损伤皮质和髓质血管的中层和外膜，使基底膜增厚、血管腔狭窄和内弹力层断裂，进而引起纤维蛋白样坏死和微动脉瘤形成，容易出血。血管中膜的平滑肌细胞产生淀粉样蛋白是对血管壁损伤的一种反应(推测是由动脉粥样硬化或高血
4、压引起的)。可溶性和不可溶性-淀粉样蛋白的清除能力减弱和堆积可能是CAA 潜在的发病机制CAA出血机制 未澄清 脑内小动脉壁中层淀粉样变诱发微动脉瘤形成或破裂 APOE 4等位基因表现者CAA发展快 APOE 2等位基因表现者是ICH的强烈标志（纤维状坏死和微血管瘤形成）。引起缺血的机制 血管淀粉样侵润可致血管腔严重狭窄：小动脉透明样变狭窄性内膜增生纤维蛋白样变性纤维素性阻塞导致局灶性缺血，梗塞病理分型 出血型 痴呆出血型 痴呆型CAA脑血管病理组织变化的特点（刚果红染色，200取自淀粉样血管病脑出血组织。A图显示淀粉在血管壁沉积（HE 100）B图显示在激发光下血管壁的淀粉沉积物质为苹果绿色
5、（刚果红100）临床表现1、精神、智力及行为障碍 CAA患者约30%有明显的进行性老年性痴呆的症状和临床经过，多以精神障碍和行为异常为首发临床表现：严重的记忆力减退 定向力障碍 注意力不集中 计算力障碍 精神运动兴奋状态 假性偏执狂状态 可有幻觉与妄想1、精神、智力及行为障碍 可伴有神经系统多种局限性综合征：构音障碍言语困难共济失调肌振挛，严重者可出现全身抽搐。少数可有轻偏瘫、失语、同向偏盲、肌张力增高、假性球麻痹。1、精神、智力及行为障碍 病情多呈缓慢进行性进展，也可突发 晚期可发展为高度的精神功能和言语功能丧失，变为严重的痴呆、昏迷或植物状态。2、脑出血 CAA引起的脑出血的发生率约10%
6、，多发生于有AD症状的患者，部分患者以脑出血为首发症状，发病前多数血压正常，部分病人发病时血压有不同程度升高。2、脑出血 出血灶一般位于脑叶，以枕叶、顶叶或额叶多见，也见于颞叶 CAA性脑出血占全部脑出血的比例不超过5%-10%，而脑叶出血的40%由CAA引起，高龄者更多。基底节、丘脑、小脑和脑干等高血压性脑出血好发部位甚为罕见。2、脑出血 根据出血的范围和部位，其症状可有很大变化，从短暂性无力到昏迷。患者可表现为复发性癫痫。2、脑出血常见症状1.头痛：(占6070)。额叶血肿可导致双侧额部疼痛；顶叶出血通常为单侧颞部疼痛；颞叶血肿表现为同侧眼和耳部疼痛；枕叶出血表现为同侧眼部疼痛。2.呕吐：
7、(占3040)多在早期发生。3.癫痫：1636的患者以癫痫起病。最常见的癫痫类型为部分性发作，其症状取决于ICH 的部位；其中半数可表现为癫痫持续状态。4.昏迷：少数病例(0.419)表现为昏迷。对侧半球、脑干受压或颅内压增高可导致意识水平降低，其程度与血肿的大小和部位有关。3、蛛网膜下腔出血 CAA单纯引起蛛网膜下腔出血者很少见，但血肿破入蛛网膜下腔的患者并不少见。除非有其他病因，尤其是动脉瘤存在，CAA 不会引起孤立性的蛛网膜下腔出血4、脑梗死 以往认为淀粉样脑血管病仅发生痴呆与脑出血，近年来发现也可有脑梗死和短暂脑缺血发作，梗塞多见于枕叶,颞叶,顶叶与额叶,但比一般的动脉硬化性脑梗塞范围
8、小,轻,可多发和反复。易出血,抗凝和溶栓要慎重 TIA以颈内动脉系统多见，也可为椎基底动脉系统。使用抗凝剂和抗血小板,易诱发出血.5.刻板样短暂性神经功能缺损 包括面部无力、感觉异常或麻木。某些患者表现为短暂性精神错乱或发作性视觉错乱。这些表现可能是即将发生较大出血的先兆。症状可在210 min 内扩展到邻近的身体部位 这些症状很可能是小的皮质点状出血导致的癫痫部分性发作。辅助检查实验室检查 迄今尚无用于确诊CAA 的特异性实验室指标。脑脊液(CSF)：蛋白含量升高。实验室检查 血管病的严重程度与apoE 多态性有关，AopE 4 和2 等位基因均为CAA 的危险因素：ApoE2 等位基因可增
9、加CAA 患者发生ICH 的危险性ApoE4 等位基因与首次出血的早期发病有关，同时还使伴发AD 的危险性显著增加。同时存在脑叶ICH 和2 或4 等位基因的患者，早期复发ICH 的危险性升高。影像学检查 脑CT 扫描是检查可疑的急性ICH 患者的首选方法。CAA 相关性痴呆患者的CT 扫描可见到类似于Binswanger 病的白质脑病，还可发现脑萎缩 MRI 可显示多发性皮质和皮质下大的或小的淤点状出血灶，患者如无出血史，则提示曾经发生过无症状出血影像学检查 GRE-MRI 可用于监测疾病的进展、评估将来的危险性以及评价治疗干预的效果。在基线水平时，GRE-MRI 上发现的陈旧性ICH 病灶
10、越多，将来发生ICH、认知功能障碍、生活不能自理和死亡的危险性就越大。对于合并血管炎的患者，MRI 可见到脑脊膜增厚。影像学检查 血管造影：只有在少数的CAA 相关性血管炎患者中，血管造影才会发现异常。明确诊断仍需进行脑组织活检 鉴于CAA的某些特征与血管炎相似，发现血管炎的特征时应高度怀疑CAA。对于伴有认知功能迅速减退、严重头痛及癫痫的出血性或缺血性卒中史的患者，应该考虑进行血管造影检查。组织学表现 血管淀粉样蛋白沉积是CAA相关性出血的一种敏感标志物。是一种同源性的嗜曙红性强的物质 在光镜下呈现出烟熏样外观。在用刚果红染色并在偏振光下观察时，呈现出一种特征性的黄绿色(即苹果绿)双折射。用
11、硫磺素T 和S 染色并在紫外线光下观察时，会发出荧光。诊断 波士顿脑淀粉样血管病研究组详细制定了有关伴有ICH 的CAA 的诊断指南。将CAA 的诊断分为4 级：明确的CAA有病理学证据的高度可能的CAA很可能的CAA 可能的CAA。前3 个等级要求肯定无其他可致出血的病因明确的CAA 完整的尸体解剖检查 发现脑叶、皮质、或皮质皮质下出血 严重CAA 的标本证据。无其他可诊断的病变有病理学证据的高度可能的CAA 临床资料 病理组织学(通过对血肿或皮质活检标本)证实有出血，同时伴有CAA的特征 不同程度的血管淀粉样蛋白沉积。无其他可诊断的病变很可能的CAA 60 岁的患者 临床资料 MRI结果(
12、缺乏病理学证据时)证实有多发性血肿 无其他引起出血的原因 病理支持可能的CAA 60 岁的患者 临床和MRI 资料提示有单个脑叶、皮质或皮质皮质下出血而无其他病因时 或多发性出血有可能但不是确定性的病因时 或某些不典型部位的出血时，均可考虑为可能的CAA。诊断要点 老年期 慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆 非外伤，非高血压性脑出血，CT/MRI在枕叶，颞后，顶叶或额叶皮层，皮层下区可见各期影象，常破入蛛网膜下腔，反复性和多发性 病理确诊鉴别诊断 对于无出血表现的CAA特别要与脑肿瘤进行鉴别。有些CAA表现局限性或多发性非出血占位性病灶，CT为弥漫白质低密度，无强化，MRI为广泛长TI，T2，易与
13、胶质瘤混淆。鉴别诊断 前循环卒中、心源性栓塞性卒中、脑动脉瘤、额叶综合征、额叶和颞叶痴呆、头部外伤、颅内出血、癫痫部分发作、创伤后癫痫以及溶栓治疗的并发症。鉴别诊断 其他尚需考虑到的情况包括：抗凝治疗并发症、血液病、支气管癌、绒毛膜癌、原发和转移性中枢神经系统肿瘤、纤溶疗法并发症、高血压、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、吸毒及血管畸形。治 疗内科治疗 大多数CAA 是无法治疗的。CAA 相关性ICH 的处理与ICH 的处理原则相同。特别要注意避免抗凝治疗 注意管理颅内压和预防并发症。如果血管造影和脑活检发现同时存在血管炎，则提示有长期类固醇和环磷酰胺治疗的指征(1 年)。伴有痴呆者可应用促进脑细胞代谢
14、药物。外科治疗 当血肿引起显著的占位效应并有脑疝形成的倾向时，血肿清除术能够挽救生命，尤其是颅内压增高经药物治疗无效时。血肿清除术的目的是降低颅内压。对于那些血肿中等大小(2060 ml)且意识水平进行性下降的患者应进行血肿清除术。手术应在昏迷发生前进行。外科治疗 对于很小或非常大的血肿，手术治疗通常没有益处。血肿较小(60 ml)且患者已经昏睡或昏迷时，即使手术清除血肿预后依然很差 通过分析患者的认知状态可判定血肿清除术是否有效。外科治疗 出血严重者可行手术血肿清除术，但对手术治疗应持慎重态度，原因是淀粉样物质代替了血管壁的中层结构，影响了血管的收缩和止血过程，因此容易引起大出血。基底节、丘
15、脑和脑干开颅清除血肿与内科保守治疗预后一样，并增加出血。小脑出血是手术清除唯一指症其 他 对ICH 病例应请神经外科会诊，并由神经心理医生对患者的认知功能缺损进行评价。饮食方面无特殊要求。日常活动不必限制，但CAA 患者必须避免任何形式的头部创伤其 他 口服华法林会增加CAA 患者出血的危险性，即使是所用抗凝药处于治疗范围内(即INR 23)也不例外。抗凝药的应用可能会导致原有的微出血范围扩大，血管病理学改变可能使这些患者倾向于发生微出血。其 他 及时停用抗凝药或抗血小板制剂，对于预防过去发生过脑叶出血者的复发而言不失为是一种慎重的选择，特别是那些GRE-MRI 提示有陈旧性淤点状出血者。鉴于华法林相关性ICH 的病死率很高，抗血小板制剂应该是一种更为安全的替代品。
