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1、Anxiolytic and HypnoticBenzodiazepinesBarbituratesNewer drugsShort actionIntermediate actionLong actionUltra-short actionShort actionLong action第第13章章 抗焦虑和催眠药抗焦虑和催眠药 Anxiolytic and Hypnotics1 IntroductionSedative and anxiolytics:Reduction of anxietyHypnotic:Induction of sleepAnesthesia:Loss of consc
2、iousness associated with absence of response to painComa:Extremely deep anesthesia or depression of brain activityComaAnesthesiaHypnosisSedationCNS effectsDrug ADrug BIncreasing sedative-hypnotic dose快动眼时相快动眼时相(rapid eye movement sleep,REM)特点特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高心跳快，血
3、压升高特点特点：由浅入深可分为由浅入深可分为4阶段，第阶段，第1、2阶段为浅睡阶段为浅睡眠，眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep），大脑皮层高度抑制，），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症夜间惊恐和夜游症非快动眼时相非快动眼时相(non rapid eye movement sleep,NREM)Physiological sleepNREM约约80-120分，分，REM 20-30分，相互交替分，相互交替，一昼夜发生，一昼夜发生4-5次，越往后次，越往后REM越长越长Pharmacological slee
4、pREM缩短缩短/SWS缩短缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长交替数增多，总睡眠时延长 *长期用药停药后出现长期用药停药后出现“反跳反跳”现象，现象，REM频率频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾，产生依赖和成瘾焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等 焦虑障碍焦虑障碍广泛性焦虑障碍（广泛性焦
5、虑障碍（GAD）社交焦虑障碍社交焦虑障碍A（SP）惊恐障碍（惊恐障碍（PD）强迫障碍（强迫障碍（OCD）创伤应激障碍（创伤应激障碍（PTSD）pharmacokineticsAbsorption 口服迅速吸收，口服迅速吸收，t1/2 44小时小时2 苯二氮卓类（苯二氮卓类（benzodiazepines，BDZs）地西泮地西泮(Diazepam)，安定安定（valium)Distribution 容易通过血脑屏障和胎盘屏障，容易通过血脑屏障和胎盘屏障，血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率99%;随后再分布到脂肪组织中随后再分布到脂肪组织中Metabolisms 肝脏氧化，肝脏氧化，活性代谢物活性代谢物
6、肝肠循环；肝肠循环；主要经肾排泄主要经肾排泄Pharmacological effects&clinical uses1.Reducing anxiety抗焦虑作用抗焦虑作用以焦虑为主的神经官能症。消除焦虑、紧张、恐惧等以焦虑为主的神经官能症。消除焦虑、紧张、恐惧等症状，改善疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱症状，改善疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱2.Sedation and hypnosis镇静催眠作用镇静催眠作用缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREMNREM与与REMREM交替次数增多，对交替次数增多，对REMREM缩短不明显缩短不明显
7、长效催眠；长效催眠；iv 可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）AdvantagesA 治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹B 无肝药酶诱导作用无肝药酶诱导作用C 副作用小副作用小D 耐受性、依赖性和成瘾性轻耐受性、依赖性和成瘾性轻大脑边缘系大脑边缘系，抑制边缘系统反复激活网状结，抑制边缘系统反复激活网状结构，对网状结构上行激活系统影响小，对由构，对网状结构上行激活系统影响小，对由于焦虑引起失眠效好于焦虑引起失眠效好可对抗戊四唑，汉防己毒素诱发惊厥。可对抗戊四唑
8、，汉防己毒素诱发惊厥。临床用于临床用于破破伤风、子痫、药物中度引起的惊厥和小儿高热惊厥伤风、子痫、药物中度引起的惊厥和小儿高热惊厥3.Anticonvulsant effects抗惊厥作用抗惊厥作用4.Antiepileptic effects抗癫痫抗癫痫 iv 治疗治疗癫痫持续状态癫痫持续状态，首选！首选！因再分布，维持时间因再分布，维持时间短（短（30-40分钟），提倡分钟），提倡iv后立即口服后立即口服硝西泮硝西泮和和氯硝西泮氯硝西泮常用抗癫痫药常用抗癫痫药6.other effects1）与其他中枢抑制药有协同作用；有麻醉增强作用。与其他中枢抑制药有协同作用；有麻醉增强作用。用于麻醉前
9、给药用于麻醉前给药 2）抑制夜间胃酸分泌（可降低抑制夜间胃酸分泌（可降低50%50%），适于胃炎和），适于胃炎和胃溃疡病人胃溃疡病人5.Muscle relaxation肌松作用（中枢性）肌松作用（中枢性）用于：用于：脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛；小手术、胃镜、膀胱镜和麻醉前劳损所致肌肉痉挛；小手术、胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松肌松Mechanisms of effectsBDZ与与BDZ-R结合后，易化结合后，易化GABA与与GABA-R的结的结合，合，Cl-离子通道开放，离子通道开放，Cl-内流，突触后膜超极化内流，突触后
10、膜超极化，增加，增加GABA突触后抑制效应。突触后抑制效应。BDZ增加增加Cl-通道开放频度但不影响平均开放时间通道开放频度但不影响平均开放时间 BDZ-R，GABAA-R和和Cl-通道相结合，在神经细胞膜通道相结合，在神经细胞膜上形成上形成GABAAR-Cl-通道复合物通道复合物（又称超分子又称超分子Supermolecular功能单位）功能单位）BDZ的作用是通过超分子功能单位发出的的作用是通过超分子功能单位发出的GABABDZCl 通道Cl-1GABAGABAA受体及Cl 离子通道GABAA受体及Cl 离子通道复合物：1GABA结合 位点BDZ结合 位点112通道开放频度增加，每次时间不
11、变增加GABA与结合部位的亲和力一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡嗜睡2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）气管分泌增加，致畸（兔唇）1.中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关准，动作不协调）。反应与血药浓度有关Untoward effects中效中效硝西泮（硝西泮（nitrazepam）：）：特点：特点：口服吸收好，口服吸收好，3030分起效，维持睡眠分起效，维持睡眠6 68 8小时小时；醒后无明显后遗效应醒后无明显后
12、遗效应;兼抗癫痫作用兼抗癫痫作用短效短效艾司唑仑（艾司唑仑（estazolam，舒乐安定舒乐安定)特点：特点：吸收快，吸收快，口服后口服后20206060分钟入睡，维持分钟入睡，维持5 58 8小小时时;副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用长效长效氟西泮（氟西泮（flurazepam）特点：特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物代谢物(去去烷基氟西泮）有活性，作用持久（烷基氟西泮）有活性，作用持久（t t1/21/2 40-100h 40-100h）同类药物同类药物临床上用于临床上用于DBZDBZ类过量引起的中枢深度抑制。作类过量引
13、起的中枢深度抑制。作用持续时间用持续时间30306060分钟分钟氟马西尼（氟马西尼（flumazenil）人工合成的人工合成的BDZBDZ受体拮抗剂，与受体拮抗剂，与BDZBDZ类竞争性拮抗高类竞争性拮抗高亲和力结合部位（亲和力结合部位（BDZBDZ受体）受体）,而本身单独用药无明而本身单独用药无明显药理作用显药理作用三唑仑（三唑仑（triazolam，三唑安定、酣乐欣），三唑安定、酣乐欣）BDZBDZ类中代谢最快、作用最强的药物类中代谢最快、作用最强的药物;速效、强效、速效、强效、极少蓄积为突出优点。极少蓄积为突出优点。临床上广泛用于各种各型的临床上广泛用于各种各型的失眠失眠 丁螺环酮（丁螺
14、环酮（buspironebuspirone）3 新型抗焦虑药和催眠药新型抗焦虑药和催眠药佐匹克隆（佐匹克隆（Zopiclone);唑吡坦（唑吡坦（Zolpidem)作用于海马作用于海马5-5-HTHT1A1A受体，为受体部分激动剂，产生抗受体，为受体部分激动剂，产生抗焦虑作用；降低体内焦虑作用；降低体内5-5-HTHT2 2受体敏感性，有抗抑郁作用受体敏感性，有抗抑郁作用特点：特点：小剂量即缓解焦虑。不同于小剂量即缓解焦虑。不同于BDZ类类无抗无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用惊厥、催眠和中枢性肌松作用2.侧链取代基种类侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢，短链：如苯环，起效慢，时间长。长链，有分支
15、或双键：效强、快、短时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短构效关系构效关系1.C5上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳香基芳香基3.C5上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用4.C2上的上的O为为S所取代，脂溶性所取代，脂溶性，效更强、快、短，效更强、快、短，可静注可静注4 巴比妥类巴比妥类Barbiturates巴比妥酸巴比妥酸苯巴比妥苯巴比妥分类分类 药物药物 起效起效/分分 维持维持/小时小时 临床应用临床应用 长效长效 苯巴比妥苯巴比妥 （phenobarbital）60 68 镇静、抗惊抗癫痫镇静、抗惊抗癫痫中效中
16、效 异戊巴比妥异戊巴比妥 （amobarbital）45 36 镇静催眠、术前给药、镇静催眠、术前给药、抗惊厥抗惊厥短效短效 司可巴比妥司可巴比妥 （secobarbital）10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥镇静催眠、术前给药、抗惊厥超短效超短效 硫喷妥硫喷妥 （thiopental）1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥静脉麻醉、抗惊厥常用制剂及临床应用常用制剂及临床应用1.Sedation：在较小剂量可引起镇静作用在较小剂量可引起镇静作用Pharmacological effects&clinical uses2.Hypnosis：选中、短效的药物，因起效快，第选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗作用轻二天后遗作用轻催眠特点：催眠特点：缩短缩短REM，停药反跳，多梦，恶梦。不，停药反跳，多梦，恶梦。不长期用。与其他药物交替用长期用。与其他药物交替用1与与GABAA受体和受体和Cl-通道复合物上的某些结合位点通道复合物上的某些结合位点结合，延长结合，延长Cl-通道平均开放时间通道平均开放时间Mechanisms of action2抑制谷氨酸受体抑制谷氨酸受体3抑制电位依赖性抑制电位
