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1、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤产品知识产品知识带着问题听培训带着问题听培训为什么为什么CD20CD20是是B B细胞的理想目标抗原？细胞的理想目标抗原？美罗华的作用机制是什么？美罗华的作用机制是什么？美罗华的安全性如何？美罗华的安全性如何？一旦发生美罗华输注反应该如何处理？一旦发生美罗华输注反应该如何处理？美罗华用法、用量？保存、包装？美罗华用法、用量？保存、包装？Page3B B细胞系中的抗原表达细胞系中的抗原表达 浆细胞样浆细胞样B B细胞细胞 CD5 CD5 CD19CD19CD20CD20CD22CD22CD52CD52 浆细胞浆细胞前前-前前B B细胞细胞前前B B细胞细胞成熟成熟B
2、B细胞细胞中期中期B B细胞细胞干细胞干细胞Burkitts,FL,DLCL,HCL急淋急淋,慢淋慢淋,幼淋幼淋WMMMBurkittsBurkitts淋巴瘤淋巴瘤 FL:FL:滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 DLCL:DLCL:弥漫大细胞性淋巴瘤弥漫大细胞性淋巴瘤 HCL:HCL:毛细胞性白血病毛细胞性白血病WM:WM:华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 MM:MM:多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤CD20-CD20-理想的靶抗原理想的靶抗原u 仅在会导致发生仅在会导致发生B B细胞淋巴瘤的各个发育时期的细胞淋巴瘤的各个发育时期的B B淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达淋巴细胞的表面表达，而干细胞和
3、浆细胞不表达u 95%95%的的B B细胞性淋巴瘤细胞表达细胞性淋巴瘤细胞表达CD20CD20抗原抗原u 抗原无突变或变异抗原无突变或变异u CD20CD20与抗体结合后抗原不会脱落与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰隐匿或修饰u 外周血中没有游离的外周血中没有游离的CD20CD20抗原，不会发生抗原，不会发生”游游离抗原离抗原”与抗体竞争结合的情况与抗体竞争结合的情况Maloney.Semin Hematol.2000;37(4 suppl 7):17.B B细胞恶性疾病中细胞恶性疾病中CD20CD20的表达的表达 0 0100100200200 300 300 400 500 400 50
4、0Burkitts Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤慢淋慢淋前驱淋巴细胞白血病前驱淋巴细胞白血病滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤毛细胞白血病毛细胞白血病大细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤 LP/WaldenstromsLP/Waldenstroms套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤小裂细胞小裂细胞Adapted with permission from Maloney.Semin Hematol.2000;37(4 suppl 7):17.平均平均 荧光道数荧光道数 美罗华美罗华人人/鼠嵌合单克隆抗体鼠嵌合单克隆抗体鼠可变区鼠可变区FabFab，与，与B B细胞上的细胞上的CD20CD20特异性结合
5、特异性结合人恒定区人恒定区kappakappa人人IgGIgG1 1FcFc段与人段与人效应机制协同作用效应机制协同作用嵌合性嵌合性IgG1Adapted from Rybak et al.Proc Natl Acad Sci USA.1992;89:3165.美罗华与宿主免疫效应美罗华与宿主免疫效应细胞细胞的相互作用的相互作用Adapted from Male et al.Advanced Immunology.1996;1:1.恶性恶性B细胞细胞CD20CD20美罗华美罗华美罗华美罗华CD20CD20补体补体杀伤性杀伤性白细胞白细胞美罗华美罗华的细胞毒机制的细胞毒机制u ADCC(ADCC
6、(抗体依赖的细胞毒作用抗体依赖的细胞毒作用)u CDC(CDC(补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用)u Apoptosis(Apoptosis(诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡)u Sensitize(Sensitize(使肿瘤细胞使肿瘤细胞对化疗药物增敏对化疗药物增敏)Fc Fc 区区抗原抗原B B 细胞细胞抗体抗体NK NK 细胞细胞Fc Fc 受体受体(Fc.RIII)(Fc.RIII)颗粒颗粒小孔小孔(穿透素穿透素)释放穿透素释放穿透素;颗粒酶颗粒酶,细胞因子细胞因子颗粒酶颗粒酶,细胞因子细胞因子,水水,离子离子细胞溶解细胞溶解ADCCADCCFc Fc 区区抗原抗原B B 细胞
7、细胞抗体抗体C1C1C1qC1qC1sC1sC1rC1r小孔小孔释放蛋白水解素释放蛋白水解素细胞溶解细胞溶解CDCCDC水水,离子离子ApoptosisApoptosis抗原抗原B B 细胞细胞抗体抗体0.00010.00010.0040.0040.00150.00150.00270.00270.04560.04560.02630.026336365 57 728284 40.60.6505040404343535327278.58.5泰素帝泰素帝蓖麻蛋白蓖麻蛋白肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-阿霉素阿霉素顺铂顺铂依托泊甙依托泊甙P P值值美罗华美罗华美罗华美罗华细胞毒药物细胞毒药物细胞毒性细胞毒性
8、%Demidem et al.Cancer Biother Radiopharm.1997;12:177.SensitizeSensitize血药浓度曲线血药浓度曲线500450400350300250200150100500Median serum concentrations(g/ml)123 456 7 8910 11 12 13 14 15 16输注输注(周周)输注后输注后1周周 输注后输注后1月月输注后输注后3月月(14)n=166 Berinstein et al.Ann Oncol.1998;9:995.100100 012345678910111213 基线基线 3 月后月后
9、6 月后月后 9 月后月后 12 月后月后n=166 McLaughlin et al.J Clin Oncol.1998;16:2825.治疗后治疗后B B细胞清除与恢复细胞清除与恢复外周外周B B细胞计数细胞计数(/ul)(/ul)15n美罗华产品说明书161.标题2.药品名称3.成分4.性状5.适应症6.规格7.用法用量8.不良反应9.禁忌10.注意事项11.孕妇及哺乳期妇女用药说明书内容说明书内容12.儿童用药13.药物相互作用14.药物过量15.药物毒理16.药代动力学17.储藏18.包装19.有效期20.执行标准21.批准文号22.生产企业1712.12.儿童用药儿童用药13.13
10、.药物相互作用药物相互作用14.14.药物过量药物过量15.15.药物毒理药物毒理16.16.药代动力学药代动力学17.17.储藏储藏18.18.包装包装19.19.有效期有效期20.20.执行标准执行标准21.21.批准文号批准文号22.22.生产企业生产企业1.1.标题标题2.2.药品名称药品名称3.3.成分成分4.4.性状性状5.5.适应症适应症6.6.规格规格1.1.不良反应不良反应2.2.禁忌禁忌3.3.注意事项注意事项4.4.孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药内容：内容：1-61-61 1、利妥昔单抗注射液说明书、利妥昔单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细
11、阅读说明书并在医师指导下使用通用名称：利妥昔单抗注射液通用名称：利妥昔单抗注射液商品名称：美罗华商品名称：美罗华 MabThera MabThera英文名称：英文名称：Rituximab InjectionRituximab Injection汉语拼音：汉语拼音：Lituoxidankang ZhusheyeLituoxidankang Zhusheye活性成分：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗活性成分：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯8080，氯化钠和注射用水，氯化钠和注射用水。为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。为无色或淡黄
12、色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。7 7.用法用量用法用量复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B B、C C和和D D亚型的亚型的B B细细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的先前未经治疗的CD20CD20阳性阳性III-IVIII-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准准CVPCVP化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 8个周期联合治疗。个周期联合治疗。CD20CD20阳性弥漫大阳性弥漫大B B细胞性非霍奇金淋巴瘤（细胞性非霍奇金淋巴瘤（DL
13、BCLDLBCL）应与标准）应与标准CHOPCHOP化化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 8个周期联合治疗。个周期联合治疗。100100毫克毫克/10/10毫升毫升500500毫克毫克/50/50毫升毫升187 7 用法用量：用法用量：FLFL，DLBCLDLBCL滤泡性非霍奇金淋巴瘤n 初始治疗 作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，美罗华的推荐剂量是每平方体表面积375 mg，连续8个周期（21天周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1
14、天给药。n 复发后的再治疗 首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是每平方体表面积375 mg，静脉滴注4周，每周一次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤n 利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。197 7 输注输注n 输注前n 滴注前30到60分钟，预先使用1.解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）2.如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，预先使用皮质激素n 输注：n 在有完备复苏设备的病区，有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行n 无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源
15、的含0.9%生理盐水或5葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml 1.绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。2.减量：不推荐利妥昔单抗减量使用3.输注液配好建议马上使用，但如在无菌条件下稀释，可在2-8冰箱中保存24小时n 患者应被严密监护1.细胞因子释放综合征2.肿瘤溶解综合征3.出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时所需溶液的体积=体表面积（m2）剂量（375mg/m2/d375mg/m2/d）1mg/ml（配制好溶液的浓度）207 7 滴注速度滴注速度n初次滴注推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50 mg/h，
16、直至最大速度400mg/h。n以后的滴注利妥昔单抗滴注的开始速度可为100 mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。n治疗期间的剂量调整不推荐利妥昔单抗减量使用与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少218 8 不良反应不良反应n发生率+严重程度*常见不良反应及其预防和处理n输注相关反应n血液毒性n其他*WHO WHO 毒性分级（毒性分级（I-IVI-IV）NCI NCI 毒性分级毒性分级 NCI-CTC V.3.0NCI-CTC V.3.022输液相关不良反应输液相关不良反应n 症状：大部分是轻微的流感样反应。通常症状：发热，畏寒和寒战。其他症状有脸部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹皮疹、疲劳、头痛、咽喉刺激、鼻炎、呕吐和肿瘤疼痛。单用美罗华：单用美罗华：超过50%患者主要出现在第1次滴注，滴注开始的第12小时内。通常轻到中度通常轻到中度 约10的病例症状加重伴随低血压和支气管痉挛。患者偶尔会出现原有的心脏疾病如心绞痛和心衰的加重。RCHOPRCHOP：cycle1 约9%,cycle8小于1%（3和4度）n 为什么注射相关副作用通常仅见于首次注射？为什么注
