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1、骨代谢疾病诊治进展内容骨代谢调控的垂体-骨轴机制促甲状腺激素（TSH）卵泡刺激素（FSH）促肾上腺皮质激素（ACTH）催产素软骨发育不全综合症甲状腺功能亢进性骨质疏松症下丘脑-垂体-靶腺轴机制下丘脑分泌促激素释放激素作于垂体前叶（腺垂体），促进腺垂体分泌TSH、FSH、ACTH等促激素，促激素又通过作用于各自的靶内分沁腺如甲状腺、卵巢、肾上腺皮质，分别调节甲状腺素、雌激素、肾上腺皮质激素的合成与分泌，这些靶腺分泌的激素进一步作用于成骨细胞或破骨细胞，从而对骨重建过程进行调节。骨代谢调控的垂体-骨轴机制垂体激素包括TSH、FSH、ACTH和催产素等，相继被 发现对骨代谢具有直接作。这一发现打破了
2、垂体激素是通过作用于靶内分泌腺间接对骨代谢进行调节的传统观念，从而提出了骨代谢调控的垂体-骨轴新概念。Zaidi骨研究组做出了贡献。1Low TSH triggers bone loss:fact or fiction?(（2006年，Thyroid)2Proresorptiveactions of FSH and bone loss.(2007,Ann NY Acad Sci)矛盾早前认为甲状腺激素水平升高引起甲状腺功能亢进性骨质疏松的主要原因？1甲状腺激素受体敲除的小鼠仅表现为生长板和骨形态异常，骨重建功能并没有受到影响。2骨折发生的风险度，骨密度以及骨重建标志物与血清中TSH水平高度相关
3、，但与甲状腺激素水平不相关。结论TSH对骨重建过程中的骨形成和骨吸收都起负调控作用。TSH与甲状腺功能亢进性骨质疏松症TSHR骨密度骨密度补充补充T骨密度骨密度TRAP染色破染色破骨细胞骨细胞CFU-FALP染染色色CFU-OBVon-Kossa染色染色rhTSH-/-显著下降+未改变+抑制OC-/+下降+下调OB+/+CFU=colony forming unitFSH与绝经后骨质疏松症绝经后雌激素水平降低被认为是骨质疏松发病的主要原因。两种雌激素受体敲除小鼠仅表现为轻微的骨量减少，仅敲除一种受体骨量正常。去除卵巢的大鼠进一步切除垂体后，则对由于卵巢切除引起的骨丢失响应迟钝。妇女围绝经期已发
4、生显著骨丢失，FSH水平在该期已升高，而雌激素水平还未降低。FSH而非雌激素含量与绝经后妇女的骨转换标志物水平相关。雌激素治疗过程中，血清FSH水平的降低与骨量增加紧密相关。矛盾2006年，Sun等用FSH受体敲除的小鼠模型研究了FSH对骨骼的作用FSH水平的升高才是引起绝经后骨质疏松的真正原因。FSH是直接作用于破骨细胞上Gi2a耦合的FSHR，激活MEK/Erk,NF-kB和Akt信号通路，从而刺激破骨细胞的形成和功能。催产素与妊娠哺乳期骨代谢催产素是一种重要的垂体后叶激素，它的经典生理功能是通过外周作用促进分娩期的子宫收缩与哺乳期的排乳。研究表明，人的成骨细胞和破骨细胞表面均在催产素受体
5、，通过受体催产素直接调节骨代谢。Zaidi小组发现妊娠后期孕妇体内催产素水平的升高参与调节母体的骨重建。促肾上腺皮质激素与糖皮质激素引起的骨坏死大量使用糖皮质激素后会产生很多并发症，如糖尿病、骨质疏松、骨坏死等。骨细胞凋亡以及成骨细胞的骨形成能力减弱被认为是糖皮质激素诱发骨丢失的主要原因。骨坏死的原因包括成骨细胞和骨细胞凋亡、脂肪代谢紊乱发生脂肪栓塞、骨质疏松骨小塌陷引起局部缺血等现象ACTH腺瘤患者虽然糖皮质激素过量分泌，但股骨头坏死并不多。原发性肾上腺皮质醇增多症的患者ACTH分泌受抑制，与垂体高ACTH水平引起的继发性皮质醇增多症的患者相比，骨丢失更严重。ACTH能够促进成骨细胞的成熟与
6、存活，并刺激血管内皮生长因子（VEGF）的生成来维持骨重建坏境中良好的血管网络，起到预防糖皮质激素引起骨坏死作。软骨发育不全综合症诊断干骺端发育异常李森航，男，2011年5月出生，身高97cm，第一胎，37+W，剖宫产，BW3.6KG，生后良好。16个月会走，学走路时发现“O”型腿，多方就诊。曾用过维生素D3，每次30IU，罗盖全一天一粒，半年。智力，运动发育正常父159CM，母165CM查体面容正常，牙（-），肋外翻，“O”型腿X线显示干骨双 膝双髋内翻，双股骨及胫骨内侧骨质质增厚，片内长骨干骺端增宽，临时钙化带略致密。片内诸骨骺略显大。软骨发育不全综合症定义定义发病的分子机制分型发病的分子
7、机制分型是属于骨-软骨发育不全综合征。包括软骨不发育症、软骨发育低下病、致死性软骨发育不良症和颅缝早闭等类型。这些疾病均是因FGFR基因突变所致的一组代谢性骨病，也称为FGF过敏性综合征。胶原蛋白病成纤维细胞生长因子（FGF）及受体（FGFR）病软骨寡聚体基质蛋白病甲状旁腺受体病硫酸盐转运体病类固醇病转录因子病胱氨酸蛋白酶突变组织蛋白酶K突变CHD的临床表现软骨发育不全矮小骨结构和骨矿化的各种异常FGF与骨代谢FGF是上皮细胞、神经外胚层和间充质来源的细胞分化和功能调节的主要生长因子。FGF家族由至少23种结构与功能不同的类似物组成。（FGF1，。，FGF23，FGFR1至FGFR4）在骨的发
8、育过程中，FGF通过其受体在骨的发育构朔和重建中根据不同时期发挥着有序的调节作用。由于FGF主要与软骨细胞的发育和软骨内成骨有关，因而FGFR基因的突变主要引起软骨发育不良症和先天性骨畸形综合征。FGF/FGFR对骨的作用一览表临床表型和分类软骨不发育症此型最常见，为杂合子FGFR3基因穿膜区的点突变所致。软骨发育低下病此型属常染色体显性遗传，主要是FGFR3基因的第1620号核苷酸C被A替代，导致受体蛋白突变。患者身体矮小，其父母可分别表现为软骨不发育症和软骨发育低下症，头颅和面部相称，但椎体后缘仍有扇形凹陷。躯干大致正常，手臂短、顶耻距大于耻跟距。腰椎前突多见，部分病人伴膝内翻或肘外展受限。致死性软骨发育不良症“三叶草”样头颅，前额突出，四肢短小，多数出生后夭折，存活者少。颅缝早闭软骨发育不全综合症实验室检查与特殊检查实验室检查与特殊检查诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断CHD属于体质性骨病的范畴，一般无骨代谢的生化异常发生，血钙、血磷、血ALP及其他骨代谢生化标志物均正常。X线检查FGFR3基因突变检查临床诊断主要依赖骨和软骨的X线发现。分子的病因诊断和鉴别则十分困难。治疗试用生长激素治疗软骨不发育症每周使用0.137mg/kg生长激素治疗2.6年，可使身高增加0.7个标准差，身高增高速度为每年1.1-2.6CM，但长期疗效未明。
