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1、专家论坛Dol：10.1244WJCH240203组合型人工肝的研究进展黄明，彭虹，罗新华贵州省人民医院感染科，贵阳550000雕作者：罗卿,Iuoxinhua1972(ORCID:O(XX)-OOOI-8285-3063)摘要：目前体外人工肝支持系统在各种原因导致的肝衰竭、肝移植前后无功能时期、严重胆汁性淤积等疾病中取得良好治疗效果。其中非生物型人工肝(NBAL)通过各种模式互补组合广泛应用于临床，主要以改善机体凝血因子和白蛋白等物质的血浆置换模式联合其余增强清除体内有毒物质谱的模式。以肝细胞的合成、转化功能为设计理念的生物型人工肝(BAL)近年也取得飞速发展.肝衰竭患者先经NBAL解毒后，
2、再予以BAL合成、转化体内活性物质，能更接近人体肝脏正常生理功能。根据患者病情个体化组合NBAL模式，再结合疗效稳定的BAL是未来重症肝病患者体外支持治疗方向。关键词：组合型非生物人工肝；组合型生物人工肝；治疗学基金项目：贵州省科学技术基金(黔科合基础-ZK2021重点013)ResearchadvancesincombinedartificialliverHUANGYue,PENGHong,LUOXinhua.(DepartmentOflnfectiousDiseases,GuizhouProvincialPeoplesHospital,Guizhou550000,China)Corresp
3、ondingauthor:LUOXinhua,Iuoxinhua1972(ORCID:0000-0001-8285-3063)Abstract:Atpresent,invitroartificialliversupportsystemhasachievedagoodtherapeuticeffectinthediseasessuchasliverfailureduetovariouscauses,non-functionstatebeforeandafterlivertransplantation,andseverecholestasis.Nombioartifidalliver(NBAL)i
4、swidelyusedinclinicalpracticethroughvariouscombinationsofmodes,mainlytheplasmaexchangemodeforimprovingagulationfactorsandalbuminmbinedwithothermodesforenhancingtheeliminationoftoxicsubstansinthebody.Bioartificialliver(BAL),basedOnthedesignconceptofthesynthesisandtransformationofhepatocytes,hasachiev
5、edrapiddevelopmentinrentyears.PatientswithliverfailurecanalmostobtainthenormalphysiologicalfunctionofhumanliverafterNBALdetoxificationandBALsynthesisandtransformationofactivesubstancesinthebody.NBALmodecombinedwithBALwithastabletherapeuticeffectacrdingtotheconditionsofthepatientisthedirectionofinvit
6、rosupporttreatmentforpatientswithsevereliverdiseaseinthefuture.Keywords:CombinedNon-biologicalArtificialLiver;CombinedBioartificialLiver;TherapeuticsResearchfunding:GuizhScienceandTechnologyFoundation(ZK2021Key013)肝脏是体内代谢功能最旺盛器官之一，对维持机体内环境平衡至关重要o其主要功能包括分泌内源性活性物质、转化或者清除有毒物质。当病毒、药物、手术等因素导致肝功能受损时,体外人工肝
7、支持系统(artificialliversupportsystemfALSS)可短暂代替肝脏;青除体循环中部分有毒物质，改善炎症情况f口血流动力学，为肝脏再生修复或肝移植提供机会。基于肝脏的基本生理功能，ALSS的设计分为两类，一类是围绕以清除血浆中各种毒素为目的非生物型人工肝(non-bioartificialliver,NBAL);另一类是类似肝细胞分泌和转换功能的生物型人工肝(bioartificialliver,BAL)ALSS目前可用于各种原因导致的肝衰竭、肝移植术前等待、移植后出现排异、移植肝脏无功能期、肝脏胆汁淤积导致的顽固性瘙痒、急性药物/食物中毒等疾病111O由于单一模式的A
8、LSS存在一定缺陷，不能兼顾清除毒性物质的同时补充相关活性物质（蛋白、凝血因子）,所以临床广泛应用的是组合型ALSS本文就近年来国内外组合型NBAL的临床应用情况和组合型BAL的研究进展进行阐述。1组合型NBALNBAL的建立由血液净化而来，通过外置装置利用超滤、吸附、渗透、弥散、滤过等原理来清除血液中各种有害物质.近年来随着膜技术不断发展，NBAL也根据患者的疾病特点、治疗需求衍生出许多模式目前国内应用成熟的NBAL包括血浆置换（PE）/选择性血浆置换（SPE）sHMAS）、血液/血浆透析滤过（HDF/PDF）等模式，国外主要为基于白蛋白透析的分子吸附再循环系统（MARS）及分级血浆分离和吸
9、附普罗米修斯（Prometheus）系统。笔者结合国内人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版）【2】推荐的组合模式，介绍近年来组合型NBAL的临床应用进展，其优缺点详见表1。1.1DPMASPE肝衰竭患者研究-I中发现相比于单独PE治疗组，DPMAS+PE治疗明显龊了麟,改善肝酶、凝血功能，提高28天和90天生存在JLB急性肝衰竭人工肝支持治疗中，DPMAS+PE相比于单纯PE组不改变28天生存率，但是显著降低血浆消耗量，可减少人工肝治疗相关的不良事件发生I*1DPMAS+PE还用于改善甲亢危象合并急性肝损伤患者的临床症状17L1.2 PE+HDF/PDF耐【四）表明，PE+HDF可
10、增力口毒素清除范围，缓解肝性脑病、电解质紊乱、肾功能异常等，适用于伴肝肾综合征、肝性脑病等并发症的患者。在川崎病合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和重症免疫患者中应用HDF+PE可明显改善症状与预后（10-111.PDF是PE与持续缓慢血液透析滤过相结合模式，用于脓毒性多器官衰竭患者，可明显降低28天死亡率112L但在肝衰竭晚期合并多器官衰竭患者中持续的血浆透析滤过相比于PDF更安全有效f,3jPDF可降低巨噬细胞活化综合征患者体内的促炎因子水平4】、改善劳力性热射病的多器官功能障碍等（佑）.1.3 HDF+DPMAS.PE+PP+HDRPDF+PP这3制弑是基于血液透析滤过的组合模式，体外循环
11、血量大，治疗时间长，清除毒素范围广,能有效改善患者系统性炎症反应综合征/多器官功能障碍综合征状态。其中HDF+DPMAS可用于血源制品缺乏合并重症感染、多器官功能障碍患者O3种模式目前临床相关研究较少，国内有研究（显示，PP+HDF组相比单用其中一种,凝血功能改变明显；但PPHDF组与单用其中一种治疗的3、6个月生存率比较未见明显差异但均有提高。1.4 MARS系统MARS系统是基于白蛋白透析建立的体外人工肝支持体系，主要由血液回路、白蛋白回路和常规透析液回路组成。国外常用于各种原因导致的肝衰竭，胆汁淤积导致的瘙痒，药物、食物中毒等l1在肝衰竭的相关研究中，MARS系统能改善患者胆红素、血氨、
12、乳酸、血管活性物质、氧化应激介质和促炎因子等】,改善肝性W肝肾综合征等并发症（提高7天和14天的生薛120）28天、180天生存率有提高趋势但无明显统计学差异12022年美国急性肝衰竭多中心研究【划发现MARS治疗的患者21天无移植存活率明显提高。另一项荟萃分析（23）也提示MARS治疗次数是慢加急性肝衰竭（ACLF）患者生存率的独立预测因素。因此MARS对肝衰竭患者生存预后的影响存在一定的争议。MARS对于胆汁淤积性顽固性瘙痒的患者可以长时间缓解瘙痒，缓解症状持续中位时间可达3个月【24】。1.5 Prometheus系统Prometheus系统由分离吸附联合高通量血液透析系统组成，主要作用
13、是清除蛋白结合性毒素和ZK溶性毒素，效果可能优于MARS系统Prometheus系统可以有效降低急性肝衰竭患者生化指标水平，像吁患者成过渡到肝移植l261Prometheus辍治疗ACLF患者的生存获益也存在争议。欧洲的HELIOS表1组合型NBAL模型的优缺点Table1AdvantagesanddisadvantagesofcombinedNBALmodel国内常见的NBAL组合模式优点缺点DPMAS+PE特异性高效吸附胆红素、清除毒素，补充凝血因子及白蛋白无法改善肾功能，以血浆为置换液行PE时可能会加重肝性脑病PE+HDF毒素清除范围与程度增加，改善肾功能不全与肝性脑病，维持内环境稳定血
14、浆需求量较大，治疗时间相对较长HDF+DPMAS不需要用血浆,对胆红素、炎性介质、内毒素、中小分子水溶性毒素清除能力强无法补充白蛋白、凝血因子等，治疗时间长PDF+PP减少血浆应用量，更有效地清除胆红素及其他大分子毒素，补充凝血因子及白蛋白治疗时间长，重症患者的凝血监测与抗凝要求高PE+PP+HDF对大、中、小分子毒素都具有很好的清除能力，同时补充凝血因子血浆需求量较大，治疗时间长，需给予合理的抗凝方案及监测注：DPMAS,双重血浆分子吸附系统.试验中，MLF患者应用Prometheus辍治17后，28天90天生存率未见明显变化，但是在肝肾综合征I型或MELD评分30分的亚组患者中有显著的生存
15、获益ACLF合并肝肾综合征的研究128J发现，PrOmetheUS系统治疗后可降低血浆中不对称二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制剂)水平。Prometheus系统治疗能够减轻患者顽固性瘙痒症状，最长缓解症状时间可达4周91.在食物、药物中毒后应用Prometheus系统治疗可减轻肝损伤，避免房却叫1. 6临床试验注册的新模式目前国际临床试验注册中心平台注册的新型组合型NBAL治疗为CABA系统(BS330血浆胆红素吸附+CA280细胞因子吸附柱)联合PE,该研究主要用于治疗终末期肝病患者，旨在降低终末期肝病患者体内促炎因子，改善患者体内免疫紊乱状态，但目前尚无相关施床结果(NCT05780190)
16、.2组合型BAL组合型BAL主要由生物反应器、NBAL系统、辅助循环系统组成。通常血液先由NBAL清除体内有毒物质，再由BAL中肝细胞进行物质交换，更接近人体自身肝脏的功能。为达到BAL理想的效果，生物反应器中肝细胞源需要满足易培养、存活时间长、无毒副作用、生理功能良好等特点。目前主要研究的BAL细胞有异种动物源性肝细胞、原代人肝细胞、肿瘤源性肝细胞、干细胞与间充质干细胞等。反应器则需要满足适合肝细胞生长的结构与高组织相容性，主要见于中空纤维型、灌注型、平板型、微囊悬浮型等4种结构基于反应器和肝细胞源的特殊要求，目前尚无广泛应用于临床的BAL模式。现简述国内外组合型BAL的研究进展。2. 1国内组合型BAL的研究进展2. 1.1早期国内BAL研究早期我国相关学者应用猪肝
