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1、综述DOI：10.12449/JCH240129经肝动脉化疗栓塞术及其联合方案治疗肝细胞癌的现状与展望胡泽鑫，黄金涛，仲斌演，沈健，朱晓黎苏州大学附属第一医院介入科，江苏苏州215000通信作者：朱晓黎，ZhUXiaoli90163.8m(ORCID:0000-0002-3507-2018)摘要：经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是目前中晚期肝癌的主要治疗手段。本文从现有技术方式、人群选择、疗效雨古等方面阐述了TACE在肝细胞癌中的应用现状，总结了TACE联合局部治疗、系统治疗的研究进展与前景，以期为相关临床实践及实验研究提供新的思路。关键词：癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；肿瘤治疗方案基金项目：江
2、苏省社会发展项目(BE2021648)CurrentstatusandprospectsoftransarterialchemoembolizationanditscombinedregimensinthetreatmentofhepatocellularcarcinomaHUZexin,HUANGJintao,ZHONGBinyan,SHENJian,ZHUXiaoli.(DepartmentofInterventionalRadiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,Jiangsu215000,China)Co
3、rrespondingauthor:ZHUXiaolilzhuxiao!i90(OFiCID:0000-0002-3507-201)Abstract:Transarterialchemoembolization(TACE)iscurrentlytheprimarytreatmentmethodforadvancedlivercancer.ThisarticleelaboratesonthecurrentstatusofapplicationofTACEinhepatollularcarcinomafromtheaspectsofexistingtechniques,patientselecti
4、on,andefficacyassessmentandsummarizestheresearchadvancesandprospectsofTACEmbinedwithlocaltreatmentandsystemictherapy,soastoprovidenewideasforclinicalpracticeandexperimentalstudies.Keywords:Carcinoma,Hepatocellular;Chemoembolization,Therapeutic;AntineoplasticProtolsResearchfunding:TheSocialDevetopmen
5、tProgramofJiangsuProvince(BE2021648)原发性肝癌是全球第6大最常见的癌症，也是全球癌症死亡的第3大原因.2020年，全球近906000人被诊断患有肝癌，其中最常见的类型是肝细胞癌（HCC）,占75%85%,其5年生存率仅约18%【”我国HCC新发病例和死亡人数占全球50%,HCC现为我国第4常见、致死率第2的恶曲中瘤因其发病隐匿，超过80%的患者在确诊时即为中晚期，已无法行手术切除或消融达到根治。目前，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中期HCC的首选治疗方案LJ,在我国临床实际工作中也是被使用最广泛的晚期HCC治疗方式.随着TACE技术的发展以及HCC诊疗研究
6、的深入，TACE治疗HCC从单纯使用发展到与多种治疗手段联合的治疗模式，并贯穿于病程的早、中、晚期对于肿瘤负荷巨大的患者，TACE联合其他局部治疗可以充分结合各方治疗优势以提高治疗效果。2017年以来，多种靶向及免疫药物进入临床应用,中晚期HCC治疗模式发生变革，TACE与系统治疗相结合的治疗策略不仅可以提升患者的生存获益，还可以维持患者的生活质量。现就TACE及其联合方案治疗中晚期HCC的现状及进展作一综述。1TACE方式1.1常规TACE（nventionalTACE,cTACE）20世纪80年代早期，Yamada等研发出cTACE,其作用原理是利用化疗药物和碘油的混合乳剂以及栓塞剂，栓塞
7、肿瘤供血动脉，诱导肿瘤坏死。2002年，CTACE被证实治疗不可切除的HCC有效1451,此后即成为该病标准治疗手段。CTACE虽然应用已久，但对于更具优势的栓塞材料和化疗药物的探索及创新仍在继续t6-71由于治疗目标不同、治疗患者个体差异、具体操作上的差别而导致TACE治疗存在异质性，因此目前倡导精细TACE，即依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策划准备、精细实施，术后密切随访，做Il全程管理。CTACE虽然是一种姑息性治疗手段，但在治疗部分直径5cm的HCC患者中，使用微导管在亚段肝动脉最远端进行超选择栓塞，同时栓塞供血的肝动脉和门静脉，可以使肿瘤完全坏死，从而达到根治的效果，即治愈
8、性TACE。1.2 载药微球TACE(drug-elutingbeadsTACE,DEBTACE)DEB-TACE是治疗不可切除HCC的另一种常用术式。DEB-TACE通过输送载有细胞毒性药物的微球至靶病灶，阻断病灶供血动脉的同时，持续释放化疗药物，使局部药物浓度在长时间内维持较高水平，降低外周血药浓度,减少化疗药物副作用。目前，DEB-TACE被认为与CTACE疗效相当.一项包含4841例HCC患者的荟萃分析显示，DEB-TACE与cTACE在疗效和安全性方面均无明显差异o当前对DEB-TACE的研究主要着眼于微球本身材质以及所载药物的选择等方面111L但尚缺乏高质量证据。HCC治疗现已进入
9、靶免时代，对载有靶向药物的微球栓塞研究也正在进行中112L这种栓塞方法的治疗优势是可以在病灶局部提升靶向药血药浓度，从而减少患者因口服引发的全身性不良反应，有望获得更好的治疗效果。1.3 球囊闭塞TACE(balln-occludedTACE,B-TACE)B-TACE于2009年由日本学者Irie首次引入【匕】与cTACE不同之处为栓塞过程中在肿瘤供血动脉内充盈球囊微导管，球囊充盈后所引起的血流动力学变化进一步使病灶中的碘油混合乳剂积聚，并减少反流导致的异位栓塞。欧洲首个多中心回顾性研究(M)显示，在3050mm的HCC中,B-TACE(completeresponse,CR)方面优于cTA
10、CE治疗(93.8%vs62.5%),而二者对30mm或50mm的HCc成相当。在安全性方面，一项前瞻性研究115J证实B-TACE与cTACE术后并发症方面无明显差异。然而B-TACE目前在全球范围内应用较少，由于不同地区相关介入器械的受限以及最佳适宜的患者人群偏少，现仍需更广泛的队列研究来提供强有力的证据，以证明患者可以从B-TACE手术中受益。2TACE人群选择2.1TACE侬证TACE目前HeC分期(CNLC)系统中雌荐用于IbInb期患者，是11bI11a期患者首选治疗方案116L尽管2022年巴塞罗那临床肝癌分期系统(BarcelonaClinicUverCancer,BCLC)后
11、,TACE只作为部分BCLCB期患者的首选方案，这些患者无法行肝移植，但保留门静脉血流且可对肿瘤供血动脉超选择,但欧洲、美国、亚太和日本肝病学会对中期HCC的治疗均建议将TACE作为所有BCLCB期患者的一线选择ll7eBRIDGE研究J显示，TACE是中晚期HCC应用最广泛的治疗方法。但HCC是一种在肿瘤负荷和肝功能方面异质性很大的疾病，并非所有中期患者均能够从TACE治疗中获益，因此有学者1对BCLCB期患者进行分层，超出uptoSeVen标准(月懈大小和数目之和不超过7)的患者可能无法从TACE治疗中获益，其中位总生存期(overallSUMVaI,0S)仅为21.3个月我国学者根据本国
12、HCC的总体特征，提出了更适合中国HCC患者TACE治疗预后分层的sixandtwelve”模型，用于指导临床确定TACE治疗的最佳目标人群【2。】.2.2TACE抵抗TACE作为姑息性的治疗手段，患者往往需要接受多次治疗方可达到效果。然而，重复TACE可能损害肝功能，并增加与治疗相关的不良事件。因此，在临床实践中，不仅需要考虑患者在初治时是否适合接受TACE,还应根据疗效综合考量是否继续实施TACE或及时更换其他方案。基于上述问题，近年已衍生出TACE抵抗的概念(21,但国际上对此概念尚无统一标准。目前应用最广泛的是日本肝病学会2014年提出的标准：(1)即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉
13、，连续2次及以上的TACE治疗后13个月行CT/MRI检查，肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍有50%以上残存活性，或连续与上一次治疗前相比均出现肝内新发病灶;(2)出现血管侵犯或肝外转移；(3)术后肿瘤指标持续升高(即使有短暂下降)W】。上述标准经我国专家论证后认为不适合我国治疗现状。2022年，中国医师协会介入医师分会TACE抵抗协作组提出：经过连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，末次术后13个月内通过增强CT/MRI检直并基于mREQST标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍处于疾病进展状态，则为发生TACE抵抗1231.这一标准结合现有循证医学证据、问卷调查结果
14、及国内专家意见，能够更好地指导我国TACE临床实践.3TACE疗效评估及预后对于TACE治疗后的评估,当前主流的评价标准包括mRECIST标准、欧洲肝病学会标准和LLRADS标准，上述标准均重点关注治疗后增强CT/MRI动脉期仍然强化的组织以评估肿瘤所存活的组织体积，进而评估治疗效果。其中，以mRECIST标准的临床应用最为广泛l16l目前也有新的反应评估和预测方法已应用于接受TACE与其他治疗组合治疗的患者，如放射组学、聚糖和糖基化等即】.TACE治疗对HCC患者的生存益处已被多项研究证实。一项纳入IOlO8例HCC患者的系统分析显示，接受TACE治疗的HCC患者的中位生存期(mediano
15、verallsurvival,mOS)为194个月，5年生存率为32.4%。但TACE本身也存在局限性，在接受单纯TACE治疗的HCC患者中，仅有50%能够达到客观缓解率(objectiveresponserate,ORR),且重复TACE可导致肝损伤，所引发的缺氧和缺血性损伤也可能刺激残留肿瘤生长、侵袭和转移【27进而影响预后因此，单纯TACE治疗较难获得令人满意的长期预后，往往需要与其他治疗方案联用以提高疗效。4TACE联合治疗4.1TACE联合局部治疗4.1.1TACE联合消融近10年来，TACE联合消融已广泛用于治疗中期HCC。一项纳入10项研究、1799例中期HCC患者的荟萃分析(2
16、8)显示，TACE联合消融相较于单纯TACE治疗的1、3和5年OS更高，无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)更长,S异。另有荟萃分析1即也证实，TACE联合微波；肖融(miowaveablation,MWA)硕高OS方面相较于单纯TACE治疗具有优势，且对5cm的HCC患者预后更好。在联合消融方案的选择上，一项随机对照试验(RCT)他发现，TACE联合MWA治疗相较于TACE联合射频消融(radiofrequencyablation,RFA)对HCC患者肿瘤CR更具优势，但该研究样本量有限，未来需要多中心、大样本、高质量的RCT进一步探索这一问题。4.1.2TACE联合放射治疗(radiOtheraPy,RT)与消融不同的是，RT作为一种姑息性疗法，较少用于HCC的治疗。然而，随着3D适形RT和立体定向RT
