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1、肝内胆管结石与肝内胆管癌相关性研究进展2024摘要肝内胆管结石是指发生于左、右肝管汇合部之上的结石，在我国是一种常见的胆道良性疾病。肝内胆管癌是第二常见的肝脏原发性恶性肿瘤，其发生可能与肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、先天性胆管囊性扩张症、乙肝与丙肝病毒感染以及胆道寄生虫病等有关。鉴于我国肝内胆管结石具有高发的特点，其在诱发肝内胆管癌中的作用及潜在机制应予高度重视。从病理解剖来看，与肝内胆管结石相关的肝内胆管癌包含了从胆管内乳头状肿瘤（IPNB）、胆管上皮内瘤变（BilIN）到胆管癌不同阶段的特征。从分子层面来看，肝内胆管癌组织中炎症因子的过表达及转录因子、生长因子的功能紊乱，诱导了正常胆管
2、上皮细胞的癌变。同时，肿瘤微环境中免疫细胞分群的变化进一步加重了肿瘤的恶性行为。这些特点提示结石对所在胆管部位的慢性机械及炎症刺激是造成胆管上皮癌变的重要原因。针对肝内胆管癌恶性程度高、治疗效果差的特点，有关肝内胆管结石诱发胆管癌的具体机制需要更多、更深入的研究，以便在早期发现胆管细胞癌变的证据及潜在的药物靶点，做到早期干预，提高这类病人的治疗效果及远期预后。肝内胆管结石（Iiepatolithiasis）是指发生于左右肝管汇合部以上的胆管结石，在我国是一种常见的胆石症。肝内胆管结石本质上是一种良性病变,但由于其可引起反复发作的胆管炎、胆管狭窄、肝脓肿以及病变部位肝脏萎缩或肝硬化，最终可导致肝
3、内胆管癌(intrahepaticCholangiocarcinoma,ICC)的发生1。自1942年Sanes和Maccallum首次在尸检中偶然发现与肝内胆管结石并存的胆管癌病例以来，越来越多的同道注意到了这一现象。肝内胆管结石一旦合并发生ICC,其远期预后将受到显著影响。因此，深入探讨肝内胆管结石与ICC的关系及其潜在机制尤为重要。本文通过回顾性分析国内外相关研究，系统阐述肝内胆管结石与ICC之间的关系，并对肝内胆管结石诱发胆管癌的可能机制进行综述。1肝内胆管结石与ICC的临床相关性肝内胆管结石多见于东亚或东南亚地区2-3o在我国，肝内胆管结石约占胆石症的1/44o据统计，肝内胆管结石在
4、我国发病率可达1.16%,仅次于胆囊结石的发病率5o肝内胆管结石多以胆色素性结石为主，常沿肝段、肝叶分布，其发生主要和胆道感染、胆道寄生虫(如华支睾吸虫)、胆汁淤滞及胆管解剖结构改变等密切相关。此外，低脂饮食、低体重指数(BMI)等也是发生肝内胆管结石的潜在危险因素6o在这些高危因素中，胆道感染是诱发胆管内结石形成的首要原因，而胆汁淤滞是形成结石的必要条件。胆汁淤滞可由多种因素导致，其中胆管狭窄是常见的原因。在感染的情况下，胆道内的大肠埃希菌将水溶性的结合型胆红素去结合化形成不溶于水的游离胆红素，在胆道梗阻、胆汁淤滞的情况下极易产生胆管结石。ICC是原发于二级肝内胆管以上的胆管癌，是第二常见的
5、原发性肝癌7。近年来,ICC在全球范围内的发病率和病死率均明显上升8o其重要的致病因素包括先天性胆管囊性扩张症、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、乙肝或丙肝病毒感染以及胆道寄生虫病9o其中，肝内胆管结石病史10年以上是发生ICC的重要独立危险因素，且肝内胆管结石导致的ICC较病毒感染所致的ICC恶性程度更高、侵袭力更强、预后更差10-llo此外，有研究发现肝外胆管结石在ICC的发展过程中也发挥了一定的作用12o据统计，在我国肝内胆管结石并发ICC,即肝内胆管结石伴胆管癌(hepatolithiasisassociatedwithintrahepaticCholangiocarcinoma,HI
6、CC),的发生率可达5%13o虽然ICC在人群中的总体发病率并不算高，但鉴于我国肝内胆管结石的高发病率，故临床上HlCC并不罕见。HICC起病隐匿，可发生于肝内胆管结石疾病的任一时期，如首诊、治疗过程中或随访时。HICC无特异性症状，根据肿瘤部位、大小、有无引起胆管梗阻与感染等情况，病人可有各种不同的临床表现；病人可无症状，亦可出现上腹痛、发热、畏寒、黄疸、厌食、肝肿大、腹腔积液以及体重减轻等症状，影像学检查可发现肝占位性病变14。鉴于HICC发病隐匿，外科医生应重视肝内胆管结石病人并在诊治、随访过程中认真排查HlCC的可能性，避免漏诊。日本一项长达18年针对肝内胆管结石的研究结果表明，年龄6
7、5岁、残留结石、胆管狭窄是HlCC发生的独立危险因素，而且同时具有上述3种危险因素的病人相比于仅有1或2个危险因素的病人发生HlCC的可能性明显上升15o最近，我国一项研究纳入了2056例肝内胆管结石接受部分肝切除的病人,中位随访时间7.2(4.08.1)年，共有168例最终发展为ICC;结果显示术前有结石相关症状、代谢综合征、中性粒细胞与淋巴细胞比值升高、肝组织萎缩、节段强度差异、持续性胆道狭窄、结石残留是HICC的独立危险因素16o此外，Liu等17对87例HICC和228例肝内胆管结石病人的病例对照研究发现，吸烟、癌症家族史、20岁前有阑尾切除史以及胆石症状10年是ICC发生的危险因素；
8、其中，吸烟、癌症家族史及10年的胆石症状是独立危险因素。由此可见，长期的胆石刺激及慢性炎症在胆管上皮癌变过程中可能发挥了重要的促癌作用。2病理学演变肝内胆管结石发展为胆管癌是一个漫长、复杂的过程。首先，肝内胆管结石所在部位发生慢性增生性胆管炎和胆管上皮增生等形态学变化，随后在结石部位可见到不典型增生或异常增生18-19o据报道，约30%的肝内胆管结石病人存在胆管内乳头状肿瘤(intraductalpapillaryneoplasmofbileduct,IPNB);此外，在ICC组织中也可见到IPNB和胆管上皮内瘤变(biliaryintra-epithelialneoplasia,BilIN)
9、的存在20o因此，IPNB和BilIN被视为胆管癌的癌前病变lo在胆管上皮癌变的过程中，胆管结石的机械性刺激发挥了重要作用。这种长期的慢性炎症状态为胆管癌的发生提供了环境基础。在肝内胆管结石合并ICC的组织中可以发现，结石所在部位的胆管镜下可见扁平或微乳头状的胆管上皮发育不良(BilIN)和具有细纤维血管和腺体成分的胆管上皮的乳头状或绒毛状增生(如IPNB),最终表现为胆管上皮脱落形成溃疡并发展为胆管癌3o由此可见，慢性炎症和肝内胆管结石是诱发ICC的重要条件。此外，胆管结石造成胆管壁机械损伤，进而诱发细胞修复和再生机制紊乱；胆管细胞在不断修复过程中出现化生或不典型增生，最终演变为胆管癌。另一
10、方面，结石造成胆管梗阻，加之胆管内皮和腺上皮细胞的不断增生加重了胆管的狭窄和梗阻，引起远端胆管扩张、胆汁淤滞，造成恶性循环，进一步加速了癌变的进程。3 分子机制近年来，已有不少研究探索肝内胆管结石发展为ICC的具体分子机制，试图为IeC的早期诊治提供分子生物学依据。从目前已有的研究来看，ICC的发展类似于其他恶性肿瘤，均要经历一系列的步骤，包括暴露于高危因素、细胞异常增殖、逃避凋亡和免疫监视等过程。总体上，约10%的ICC具有已知的病理性或可能有害的种系突变，最常见的种系突变基因是BRCAl和BRCA2,它们均与DNA修复机制和遗传性癌症综合征相关21-22o从体细胞突变来讲，最常见的突变位于
11、TP53和KRAS基因。从结构突变来看，ICC中最常见的基因融合是FGFR2,其常与BICCKAHCYLl以及PPHLNl等基因发生融合。此外，ERBB2MDM2、表皮生长因子受体(EGFR)以及CCNDl中也发现了驱动基因的扩增23。就最常见的两种ICC类型来说，大胆管型的ICC常表现为高频的抑癌基因突变，如p53突变；而小胆管型贝移表现为细胞代谢相关基因突变，如IDHI和IDH2的突变7o近年来基因测序的飞速发展为深入探究肿瘤发病机制提供了更多的可能。Sia等24利用高通量测序将ICC分为了炎症型(38%)和增殖型(62%)两个独特的亚类。前者以炎症信号通路激活、细胞因子过度表达和STAT
12、3的激活为特征；而后者则与癌通路的激活(包括RAS、MAPK和MET)染色体llql3.2的DNA扩增、染色体14q22.1的缺失、KRAS和BRAF的突变等相关。Kim等25也通过基因测序发现，ICC存在KRAS、TP53、APC、表观遗传调控元件以及TGF信号通路的重复突变。他们还发现了两个全新的ICC类型(C与M类型);与M类型相比，C类型ICC具有局灶性DNA拷贝数变异(CNA),包括CDKN2A、ROBO1ROBO2RUNX3和SMAD4的缺失。从分子层面上看，恶性肿瘤的发生发展几乎都存在原癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而引发细胞不可控的异常增殖。在HlCC中，结石的长期机械性刺激
13、导致胆管上皮细胞长期处于慢性炎症状态，造成炎症因子的过表达及转录因子、生长因子的功能紊乱，从而诱导正常胆管上皮细胞向肿瘤细胞转变。同时，肿瘤微环境中免疫细胞亚群的变化进一步加重了肿瘤的恶性行为。3.1 KRASKRAS突变在多种肿瘤的恶性进展中均发挥了重要功能，包括胰腺癌、肺癌以及结直肠癌等26o在ICC尤其是大胆管型ICC的恶性进展中，KRAS突变扮演了重要角色7。在肝内胆管结石合并BmN的病人中，KRAS突变率明显高于单纯肝内胆管结石的病人27oKRAS突变可激活下游的经典促癌通路，如MAPK信号通路，促进细胞的异常增殖并抑制凋亡，进而诱导正常胆管上皮朝恶变方向发展。3.2 -cateni
14、n鉴于BilIN和IPNB是正常胆管上皮向ICC进展过程中的早期阶段,因此,对这两种癌前病变的研究可能有利于早期发现ICC。Itatsu等28发现BilIN和IPNB中侵袭相关蛋白B-Catenin和E-cadherin的膜表达明显降低，而MMP-7MT1-MMP的表达和BilIN的侵袭性生长密切相关；在IPNB中，Wnt信号通路的靶蛋白cyclinDl和c-myc的表达明显升高，提示IPNB的发展可能和Wnt信号通路的激活相关。3.3 转录因子和生长因子核因子-KB(nuclearfactor-B,NF-B)是一种重要的细胞核转录因子，参与调控细胞生存、炎性反应以及免疫应答等多个生物学过程。
15、在恶性肿瘤发生发展中，其通过抑制细胞凋亡、引发炎性反应、促进细胞增殖和侵袭以及抑制免疫监视发挥促癌作用。而EGFR是一种受体型酪氨酸激酣，参与细胞生长、分化和存活的调控。虽然EGFR在正常细胞中发挥重要的生理功能,但其异常活化也与多种癌症的发生和发展密切相关，主要通过激活下游信号通路增强癌细胞的增殖、血管生成以及侵袭转移能力。ZhoU等29通过对比含肝内胆管结石的肝组织和HICC组织发现，NF-KB失调是肝内胆管癌发生发展的早期事件,而EGFR的异常高表达则与肝内胆管癌的恶性程度以及不良预后相关。TGF-l(转化生长因子-BI)是一种多功能的生长因子，在调控正常生理过程以及肿瘤进展方面发挥不同
16、的作用。谢伟选等30通过分析52例ICC病人肝内胆管组织（肿瘤组）、30例肝内胆管结石合并慢性炎症病人的肝内胆管组织（炎症组）及30例正常肝内胆管组织（对照组）中TGF-hSurvivin和caspase-3的表达情况，发现在对照组、炎症组以及肿瘤组中TGF-l及Survivin的阳性率呈依次升高的趋势，而caspase-3表达逐渐下降，提示上述3种蛋白在肝内胆管结石进展为胆管癌的过程中发挥了重要作用。Survivin和caspase-3均为凋亡信号通路上的关键分子，前者在细胞凋亡过程中发挥正向调控作用，而后者则是凋亡信号的抑制因子31-32。该研究结果表明，TGF-l通过调控下游凋亡信号通路的关键分子，如SUrViVin和caspase-3,参与肝内胆管结石向胆管癌演变的过程。3.4 环氧化醯系统如前所述，胆道系统的慢性炎症是
