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1、西妥昔单抗治疗头颈鳞癌的探讨进展综述广西医科高校附属肿瘤医院摘要复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的预后特别差，特殊是那些曾用含粕治疗失败的患者。探讨表明在多种HNSCC中均存在EGFR的表达异样,其中大部分表现为EGFR的过表达,其表达可能与HNSCC的预后亲密相关,因此EGFR基因被视为可能的HNSCC治疗的新靶点。.西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgGl单克隆抗体,可阻断表皮生长因子受体的激活,从而阻断肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭以及血管生成等生物学效应。多项探讨表明西妥昔单抗单药治疗或联合放疗治疗复发性和/或转移性HNSCC患者己表明有显著的临床好处。本文对相关方面探讨进展作
2、一综述。序言HNSCC是全世界癌症第八个主要死亡缘由(leadingcauseofcancer)0尽管在手术和放射疗法上的最近的有所进步，而患者总治愈率未达到50%【1】，HNSCC是一种其治疗领域曾长期存在若干瓶颈亟待突破的肿瘤。它约占全身恶性肿瘤的6%,近年来发病率呈上升趋势的恶性肿瘤，据估计，全球每年头颈癌的新发病例约有645000例，在大多数国家，头颈部肿瘤男性多于女性，且年龄在50岁以上者多见。其中头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)占了头颈癌的90%2o头颈癌最大的诱因就是吸烟，吸烟+酗酒患病率比不吸烟不喝酒的人高出15倍.人乳头瘤病毒是另一个重要的头颈癌致病因素3。I、II期HNSCC
3、患者，通过单纯手术或放疗，均可取得较好效果。以多西他赛、顺伯、氟尿喘咤为主的化疗药物，与调强放疗及不同分割方式联合的同期化放疗方案，是III、Iv期晚期口咽癌、下咽癌及喉癌的重要治疗手段。由于头颈部特殊的解剖部位和困难的功能，放疗为其主要治疗手段，近年来，尽管采纳放疗、手术、化疗等综合治疗，然而，HNSCC的治疗效果还是不够志向，仍有大约2/3的患者局部复发，5年生存率仍徘徊在30%40%新近发觉HNSCC发病机制与表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导与鳞癌的发生和转移亦有亲密联系。探讨证明，EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达，90%以上头颈鳞癌患者的EGFR为阳性。作用于EGFR
4、靶点的西妥昔单抗，无论是单药或与放疗联合，均显示了很好的应用前景，EGFR被认为是治疗头颈鳞癌的一个很好的靶点。在临床上逐步被广泛接受。1EGFR的生物学活性与西妥昔单抗作用机制EGFR是1个170kD的跨膜糖蛋白受体,属于人表皮生长因子受体(HER)家族,EGFR即为HERl,c-erbB2为HER2oEGFR的信号传导机制与肿瘤的恶性表型、正常细胞调亡的抑制、血管生成以及肿瘤的转移均有亲密的联系。在各类上皮源性恶性肿瘤中,EGFR正常通路被破坏,EGFR酪氨酸激酶(EG-FR-TK)的活性异样上调,EGFR通路异样激活,进而激活下游信号通路,细胞生长无法抑制,肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管
5、生成的生物学特性得到强化,最终促进了肿瘤的发生和进展。EGFR表达水平与鳞癌分级显著相关,EGFR水平越高表明鳞癌分化程度越低,进入增殖周期的癌细胞比例就越高,增值越活跃。EGFR表达水平成为肿瘤患者预后的标记之一。EGFR是一种存在于细胞表面的受体，通过促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、侵袭和转移以及抑制凋亡等作用，在多种肿瘤的生长与发展中起关键作用。EGFR过度表达的癌症患者不仅预后差，而且侵袭性强，转移的风险增加。阻断EGFR能够阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及刺激细胞凋亡。而且，这些效应主要针对肿瘤细胞，因此副作用较化疗稍微得多。探讨显示，头部和颈部癌症表达
6、率高达80-100%,因此，抗EGFR治疗对HNSCC具有重要意义。西妥昔单抗是一种IgGl单克隆抗体，能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路。针对EGFR的靶向药物主要有2类:一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）.作用于EGFR结构域中的胞内部分,和三磷酸腺昔竞争性结合胞内的三磷酸腺甘结合位点,通过抑制酪氨酸激酶,阻断受体催化活性,进而阻挡下游信号传导；如吉非替尼（Gefitinib,也称为易瑞沙/Iressa）和厄罗替尼（Erlotinib,也称为特罗凯/Tarceva）,为抑制EGFR胞内区酪氨酸激醉活性；
7、另一类是作用于细胞外的单克隆抗体，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，阻断依靠于配体的EGFR活化；如Cetuximab（爱必妥/Erbitux）和帕尼单抗（Panitumumab,也称为维克替比/Vectibix）,是一种特异性靶向EGFR的IgGl人-鼠嵌合单克隆抗体,它针对EGFR的胞外配体结构域,通过与自然配体竞争结合EGFR,起到阻断EGFR通路异样激活的作用。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。Milenic等报道一些癌症EGFR超受体的表达如【7：有胰腺的（30-50%）,结肠癌（2517%
8、）,头部和颈部癌症表达（80-100%）,肺癌（非小细胞,40-80%）,肾（50-90%）,乳腺癌（14-91%）,前列腺（40-80%）,卵巢（35-70%）,膀胱（31-48%）和大脑（胶质瘤4063%）,EGFR的表达与抑制细胞凋亡，细胞周期，血管生成，细胞运动性和转移相关联，导致其更具侵击性恶性表型和预后不良。由于这些缘由，EGFR是一种靶向治疗的魅力的候选人。Cetuximab是EGFR单克隆抗体之一,其可特异地与EGFR结合,通过阻断配体与EGFR结合而抑制肿瘤生长。大量临床前及临床试验均证明CetUXimab单药及联合化疗和/或放疗的抗肿瘤作用,同时在核医学、影像学及疫苗探讨等
9、方面也具有较广袤的应用前景。2西妥昔单抗单一疗法或与化疗联合2-1西妥昔单抗的单一疗法西妥昔单抗作为一种单克隆抗体的生物药物,在2024年美国FDA批准的用于治疗HNSCc（8。Vermorken等报道一组用西妥昔单抗作为单药治疗103例，第一次证明作为单克隆抗体西妥昔单抗治疗单药初始剂量400亳克/m2之后，每周剂量为250亳克/m2,周）亚发/或转移性的HNSCC病人的开放多中心Il期临床探讨，结果单一疗法获得应答率13%（7-21%）,疾病限制率（包括完全缓解CR,部分缓解PR,病情稳定SD）为46%（3676%）与中位总存活期为5.84月。这项探讨表明西妥昔单抗的单一疗法的病人能顺当进
10、行。其中有53人患者病情恶化后采纳西妥昔单抗加钳类综合疗法（结合治疗阶段），治疗结果客观反应率（ORR）为零，疾病限制率为26%,中位至疾病进展时间（mTTP）为50天。中位总生存期为178个天。治疗耐受性良好9o2-2西妥昔单抗与顺柏或卡伯联合化学治疗药物，包括伯类和紫杉烷类，可能导致增加EGFR磷酸化作用和活性，西妥昔单抗联合化疗显著抑制肿瘤生长，明显抗肿瘤作用【10】。一组复发或转移HNSCC患者96例用西妥昔单抗与含钳类（顺钳或卡销）联合方案治疗，西妥昔单抗初始剂量400亳克/m2后，每周剂量为250亳克/m2,含顺钳（60mgm2周期）或含卡伯（250mgm2周期）.结果反应率（RR
11、）Io%（5-18%）,疾病限制率53%（43-63%）,中位无进展生存（PFS）2.79月（85天）与中位总存活期（mOS）为6.01月（183天）。认为西妥昔单抗和含伯类的组合治疗这种预后很差的复发或转移HNSCC患者是一种有效的和忍受良好的方案【11Herbst等报道12西妥昔单抗和顺钳治疗复发和难治性HNSCC的Il期多中心探讨。132例接受含紫杉醇或顺伯/氟尿喀咤方案（3周为1周期）共2个周期的化疗。30例患者完全或部分缓解后接着原标准疗法。76例患者病情稳定（SD,51例）或进展（PD）（PD/1;25例）接受了西妥昔单抗联合治疗（400mgm2静脉滴注，dl,然后250mgm2W
12、k）和顺钳（75或100mgm2快速滴注，dl,每3周1次）。该协议其后修订为含顺伯方案治疗在90天之内进展的患者54例（PD2;n=54）。治疗结果：在PD/1组，PD/2组和SD组有RR分别为5例（20%）,3例（6%）,9例（18%）。中位有效期（Mediandurationofresponse）分别为4.2,4.1和7.4个月，中位OS分别为6.1,4.3,和11.7个月。最常见的毒副反应为贫血，瘗疮样皮疹，白细胞削减，疲惫和不适，恶心和呕吐。7例患者（5%）为3级或4级过敏反应。认为西妥昔单抗和顺伯治疗难治性的HNSCC是有效方案，而没有加重顺伯的毒性反应。该方案是值得进一步探讨。V
13、ermorken等【13】探讨（EXTREME）治疗442例复发或转移性鳞状细胞的头颈部癌患者（约60%患者没有接受过化疗）者都接受了顺伯（100mg/m2,dl）或卡饴（AUC5,dl）加氟尿口密咤100omg/m2/天,连续输注，dl-4）治疗,每3周为1周期,最多6个周期；其中222名患者用同样化疗方案加西妥昔单抗（起先用400mgm2,静脉滴注2小时，以后每周250mgm2,M1小时）最多6个周期。接受化疗加西妥昔单抗稳定的病人接着接受西妥昔单抗治疗直到疾病进步或发生毒性反应。结果西妥昔单抗联合化疗组，将OS显著延长至10.1个月，而化疗组仅为7.4个月（死亡风险比0.80,P=.04
14、）；联合治疗组PFS达5.6个月，显著高于化疗组的33个月（P0.001）;加用西妥昔单抗后，死亡和疾病进展风险分别较单化疗组显著下降20%和46%RR在联合治疗组和化疗组分别为36%和20%（P.001）.,无论采纳顺钳或卡柏，加用西妥昔单抗后RR均显著提高。EXTREME探讨结果表明西妥昔单抗联合含伯方案具有突破了含伯化疗治疗疗效的瓶颈，具有显著的临床意义。西妥昔单抗并未增加化疗的不良反应，对HNSCC患者的生活质量并没有不利的影响14。在此探讨结果推动下，西妥昔单抗与含伯化疗联合用于复发转移性的HNSCC,相继在欧洲及非欧洲国家联合局部放疗治疗晚期HNSCC。美国批准，并被权威的美国国立
15、综合癌症网络（NCCN）列入兔发或转移HNSeC的一线治疗方案【15】。3.放疗联合西妥昔单抗头颈部肿瘤主要为鳞状细胞癌,对放射治疗敏感,但由于位置隐藏,难以早期发觉诊断,多数患者就诊时已为晚期,因而单纯的放射治疗不能达到良好的疗效。Tobias等16对英国局部晚期头颈部癌10年随访探讨，对头和颈部癌症以前曾接受手术的患者赐予放疗联合有或没有同步非的（如氨甲喋吟，长春新碱，博来霉素，氟尿喀咤）化疗，表明放疗联合非伯化疗是无益。放化疗联合尤以同期放化疗是治疗晚期头颈部肿瘤的标准方法,在众多化疗药物之中,含伯类的药物是最重要的药物之一,但是对于运用以伯类药物为基础的化疗方案病情进展的发发或转移性头
16、颈部肿瘤肿瘤预后仍旧很差1刀。西妥昔单抗是作为一种抗EGFR的新型人鼠嵌合性单克隆抗体,对于EGFR高表达的头颈部肿瘤而言己经显示了良好的临床疗效及耐受性,以其高疗效和低毒性反应在治疗中显示出了优势。一组46例Ill或IV期无转移HNSCC接受泰素顺钳氟尿喀咤为基础的诱导化疗（ICT）,随后放疗（ERT）联合同步用西妥昔单抗的回顾性分析。结果表明治疗完成率是高的且毒性可接受。这方案有待通过前瞻性探讨它的平安性和疗效。最近几个新的联合治疗的临床试验和新的辐射技术胜利评估，认为同步化放疗仍旧一样认为是治疗头颈癌的标准18,19。Bonner等【20】报道国际川期临床探讨比较了单纯放疗或放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期HNSCC的疗效和平安性。探讨入组了424例III/IV期无转移、病灶可测量的口咽（60%）、喉咽（25%以及下咽（15%）鳞状细胞癌患者。大约75%患者IV期。患者随机接受单独放疗（213例）或放疗联合西妥昔单
