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1、1.eber先天性黑蒙的探讨进展眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学探讨进展北京高校第三医院眼科中心布娟一、1.eberS先天性黑朦的基因探讨进展1.ebers先天性黑朦(1.eberCongenitalamaurosis,1.CA),是发生最早、最严峻的遗传性视网膜病变，诞生时或诞生后年内双眼锥杆细胞功能完全丢失，导致婴幼儿先天性盲。1.CA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性官的主要疾病(占10%-20%).多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素镇静、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广
2、泛视网膜色素上皮和脉络膜萎缩。视网膜电图表现为a、b波平坦，其至消逝。可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异样等。本病缘由不明，亦无有效治疗手段。近年来发觉数种与1.CA相关的致病基因，主要包括RPE65,GUCY2D,CRX1RPGRIP1,CRBI和AIP1.l等。表衣1与与1.ebers先天性黑喙相关的致病基因及位点位点基因编码蛋白lp31RPE65RPE65Iq31-q32.1CRBlCRBl6q21.3TU1.PlTubby-Iikeprotein1HqllRPGRIPlKetinitispigmentosaGTPaseregulatorinteractingprotein17P
3、13RctGCl(GUCY2D)Photoreceptorspecificuanylatecyclase17pl3.1IP1.1rylhyclrocarbon-interactingprotein-1ikel19ql3.3CRXTranscriptionfactor二、视网膜色素变性的基因探讨进展视网膜色素变性(retinitispigmentosa,Rp)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞功能受到严峻损害的一种视网膜变性疾病，其发病率约为1/3500-4000.全球至少有150万人患有此病，且有逐年上升趋势，是目前主要的致盲性眼病之一。患者早期表现为夜盲，进而表现为周边视野缺损，最终导致中心视力
4、的完全丢失。早期出现的眼底变更是视网膜动脉变细和色素上皮脱色素，随疾病进展，眼底出现特征性的骨细胞样色素沉积，当病情进一步进展时，动脉血管进一步变细，视神经乳头颜色呈蜡黄色，其表面可出现胶质样物质沉积。视网膜色素变性患者中，有50%的患者表现出明显的家族遗传性发病倾向。其中，15-25%的患者为常染色体显性遗传(autosomaldominantretinitispigmentosa,DRP),5-20%的患者表现为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveretinitispigmentosa,ARRP),5-15%的患者呈性连锁遗传(XTinkCdrecessivemanner
5、,X1.RP),少数表现为双基因(DigenicRP,DRP)和线粒体遗传。表表2与与ADRP相关的致病基因和位点：位点基因编码蛋白Iql3-q23PRPF3(RP18)Pre-mRNsplicingfactor33q21-q24RHO(即4)rhodopsin6p21.2-cenRDS(RP7)Peripherin/RDS7pl5-13RP9(RP9)Retinitispigmentosa9protein7q31.3IMPDHl(RPlO)Inosinemonophosphatedehydrogenase18qll-ql3RPl(RPl)Oxygen-regulatedprotein1(RP
6、lprotein)1lql3ROMlRetinaloutersegmentmembraneprotein114ql1.2NR1.(RP27)Neuralretina-specificleucinezipperprotein17pl3.3PRPC8(RP13)Pre-mRNAsplicingfactorC817q22RP17?17q25FSCN2Retinalfascinhomolog2,actinbundlingprotein19ql3.3C0RD2(CRX)Cone-rodhomeoboxprotein19ql3.4PRPF31(RPll)Pre-mRNAsplicingfactor31表表
7、3与与RRP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp31RPE65(1.C2,RP20)RPE65proteinIp21-p22BC4(ABCR,RP19,STGDl)Retinal-specificATP-bindingcassettetransporterproteinIq31-q32.1CRBlCrumbsproteinlq41USH2Usherin2pll-p16RP28?2ql4.1MERTKc-mcrprotooncogenereceptortyrosinekinase2q31-q33RP262q37.1S?GS-arrestin3q21-q24RHOrhodopsin4pl6.3
8、PDE6B(CSNB3)RodCGMP-SPCCifiC3,5-cyclicphosphodiesterasebeta-subunit4pl4-ql3CNG1(CNCGCNCGl)CGMP-gatedcationchannelalpha1subunit4q32-q34RP29?4q32.11.R,T1.ecithinreitnolacyltransferase5q31.2-q34PDE6ARodcGMP-specific3,5-cyclicphosphodiesterasealpha-subunit6p21.3TU1.P1(RP14)Tubby-relatedprotein16cen-ql5R
9、P25?10q23RGRRPE-retinalGprotein-coupledreceptor15q23NR2E3NuclearreceptorsubfamiIy2groupE315q26R1.BPl(CRA1.BP)Cellularretinaldehyde-bindingprotein16pl2RP22?16ql3CNGBlRodcGMP-gatechannelbetasubunit表表4与与X1.RP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xp21.3-p21.2RP6?Xpl1.4-p21.1RPGR(RP3)RctinitispigmentosaGTPaseregulatorXpll.2
10、-pll.4RP2XRP2proteinXp22RP23?Xq26-27RP24?三、先天性白内障的基因探讨进展先天性白内障(CongeniIalcataract,CO是一种严峻的致盲性晶状体疾病，是由于胚胎期总状体代谢异样而导致其自身透亮度下降的疾病。此病的发病率约为0.01-0.06%,占儿童致盲性眼病的其次位。临床上先天性臼内障可表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体混浊。从遗传学角度，先天性臼内障乂可表现为常染色体显性遗传(autosomaldominant,AD),常染色体隐性遗传(autosomalrecessive.AR)和伴性连锁遗传(XTinked,X1.)O其中以常染色体
11、显性遗传最为多见。目前已有14个ADCC相关致病基因被确定，见表5。表表5与先天性白内障相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白遗传方式lp36?ADIq21-q25GJA8Connexin50AD2pl2?D2p2514q24易位？D2q33-q35CRYGCC-crystallinAD2q33-q35CRYGDD-crystalIinAD3q21-q22BFSP2Beadedfilamentprotein2AD3q27.3CRYGSS-crystallinAD3p?AR9q13-22?AR10q24-25PITX3Pitx3ADllq22-22.3CRYB-crystallinAD12ql2-
12、14.1MIPMajorintrinsicproteinAD13qll-ql3GJA3Connexin46AD15q21-22?D16q22.1HSF4Heatshockedfactor-4DAD17qll.1-12CRYBAlAl-crystallinAD17pl2-13?AD17q24?AD19ql3.41.IM21.ensintegralmembraneprotein2AR20pl2-ql2?AD21q22.3CRYAAA-crystallinAD22qll.2-ql2.1CRYBBlBl-CrystallinAD22qll.2CRYBB2B2-crystallinADXp22?X1.四
13、、原发性先天性青光眼的基因探讨进展青光眼被公认为其次大致盲眼病，全球约有6700万人患有者光眼，有520-670万人因此而致盲。其发病机制困难，治疗效果不佳，始终是探讨的重点。原发性先天性青光眼亦称为原发性婴幼儿型青光眼，是严峻威逼婴幼儿视力发育的眼病，目前已定位3个基因位点并克隆出一个致病基因。表表6与原发性先天性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白2p21-22CYPlBl细胞色素P4501家族B亚族Ip36.2-p36.1?14q24.3?表表7与原发性开角性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp23-p25TIGMYOCtrabecularmeshworkinducibl
14、eglucocorticoidresponseprotein5q22.1NDR36WDrepeatdomain3610pl4-pl5OPTNopticneuropathyinducingprotein五、视网膜母细胞瘤的基因探讨进展视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是原发于视网膜的恶性肿瘤，虽然可见于各个年龄组，但绝大多数被发觉于新生儿和儿童。新生儿发病率为1/15000到1/20000。RB患者中35%到40%的病例属遗传型，多为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生其次恶性肿瘤。表表8与视网膜母细胞瘤相关的致病基因和位点位点基因编码
15、蛋白13qMRBRb蛋白六、先天性广泛眼外肌纤维化综合征的基因探讨进展先天性广泛眼外肌纤维化综合征(congenitalfibrosisofextraocularmusclesCFEOM)是一种具有遗传倾向的先天性眼外肌功能障碍性疾病，发病率为1/230000。患者典型的表现为先天性非进展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上睑下垂。CFEOM的表型有三种:CFEOMkCFEOv2及CFEOM3。CFEOMl和CFEoM3为常染色体显性遗传，CFEoM2为常染色体隐性遗传。目前初步认定CFEOM基因位点有3个，致病基因2个。表表9与先天性广泛眼外肌纤维化综合征相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白ll
16、ql3ARIXpairedTikC(aristaless)homeobox2a12ql2KIF21plusend-directedkinesinmotorproteins七、先天性眼球震颤的基因探讨进展先天性眼球震颤(CongenitalnyStagmUS,CN)是一种非随意性、节律性的眼球异样运动，临床上表现困难，常伴发双侧视力损害。据国外报道，先天性眼球震颤其群体发病率为0.05%0.286%。先天性眼球鹿颤按遗传方式可以分：性连锁遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。现已定位4个位点，但尚未克隆出致病基因。表表10与先天性眼球震颤相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xq26-q27?Xpll.4-pll.3?6pl2?13q31-q33?八、高度近视的基因探讨进展高度近视又称恶性近视或病理性近视，
