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1、新药制剂中的降解物质Q3b1.介绍1 .1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申谙中，对其降解物质含量和降解物质界定的申报供应指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过.1.2背景本指导原则作为“新原料药中的降解物质”指导原则的附件,新原料药中的降解物项”应被视作基本准则.1. 3本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物（本原则统一称作降解产物）.它不包括赋形剂产生的降解物质，以及用于临床探讨开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核甘酸、放射性药物、发酵制品及其半
2、合成品、草药和来源于动植物的粗制品。不包括：（1）外源性污染物（不应当存在于新药制剂中，可以用GMP来限制1：（2）多品型（一种新原料药的固态性脑）：（3）对映体降解物质.存在于新原料药中的降解物质在新药制剂中不须要监控，除非它们也属于降解产物。2 .报告的说明和降解物质的限制申报者应总结在制剂的稳定性考察和生产中所发觉的降解产物。该息结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和（或）干脆接触容器反应所产生降解物质的科学评价.另外，申报者还要对制剂降解产物检测的试验室探讨工作进行总结，包括开发过程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。应对不属于降解产物的降解物质进行说明，如来自于原料、
3、赋形剂及其相关的降解物质。应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的降解物质状况与用于探讨开发的批次的产品作相互比较，它们之间存在的任何差异应被探讨。在举荐的放置条件下进行的稳定性考察中发觉的降解产物，假如等于或超过附件1中给出的阈值时，则应对这些降解产物作出鉴定。若对某一降解产物作鉴定不行行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未胜利。低于限度的降解产物通常不须耍鉴定。但是，对那些可能有不寻常功效或产生毒性或明显的药理作用的降解产物，虽然低于鉴别阀值却仍须要建立分析方法。在个别状况技术因素（如：生产实力，较低的原料/赋型剂比值，以动物或植物为原料较粗糙的产品作为赋型剂的运
4、用）可以作为以模拟上市工艺的生产阅历为依据建立的可供选择阈值对其进行选择调整理由的一部分.3 .分析方法在申i?f注册或Jt市的文件中，庖包括证明对降解产物检测和定员的分析方法是论证过的并适合的内容（参照Q2A和Q2B的分析验证指南）。分析方法应经过论证以表明其对确定或未确定的降解产物由特定的专屈性。因此，该验证应包括贮藏在强力条件卜.的样品，强力条件包括：光，热，湿度,酸/碱水解，和辄化。当分析方法发觉除了降解产物（如：原料，原料合成时产生的降解物质，赋型剂和起源于赋型剂的降解物质）之外还有其它的峰，这些峰应当在色普图上表明并在验证文件中对其来源进行探讨。分析方法的定量限不低于报告阈值。降解
5、产物的量可以用系列的技术手段测定，包括诸如将降解产物的响应值与合适的参比比照品的响应值比较，或与新原料药自身的响应值相比较。在限制降解产物的分析方法中所用到的参比比照品应按它们所用的目的进行定性和定量。原料药可被用来估测降解产物的量。当响应因子不接近时，假如应用校正因子或高估降解产物的话，则仍可用该方法。用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和接受标准经常是基于分析方法学上的假设（如相同的检测响应）。这些假设在注册或上市申请时应进行探讨。用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产的制剂，分析方法上如有差异，亦应进行探讨。4 .各批次产品降解物质含骨:的报告在注册申请时应提交用于临床、平安性、
6、稳定性试验的全部相关批次以及模拟上市生产有代表性批次的新药制剂的分析结果,定量结果应用数字表述，而不应当用概括性的词语如：“符合，符合限度”等来表述。任何高于报告阀值（见附录1）的降解物版和新药品中药视察到的总降解物质都应当与提交的分析方法附在一起。低于1.0%的结果（如：0.06%,0.13%）,等于或高于1.0%的结果应精确到小数后一位（如：1.3%）.结果应当尽可能地运用简便的原则（见附录2）。各降解物质均应以编号或以合适的参数（例如：保留时间）表示。假如将采纳较高的报告阀值，它应当经过充分的验证。全部高于报告阈值的的降解物质都应当作为总降解物质总结和报告。应供应代表性的批次样品（包括长
7、期和加速稳定性试验条件）的标明峰色谱图（或相当的数据（假如采纳其他方法）。申请者应当保证假如有要求的话，单独批次的完整降解物质文件（:色普图）能膨获得。注册中请中描述的新制剂每批的文件应当包括：.枇号、规格和产量生产日期 生产地点 生产工艺 干脆接触的容器/密封系统 降解产物的含量（单个的和总量） 批次的用途（临床探讨或稳定性探讨） 所用的分析方法的参考文献 用于该制剂的原料的批号 稔定性探讨的此藏条件5 .规范中降解物质列表新药制剂的规范应包括在上市产品的生产过程中和在举荐的贮藏条件下可能出现的降解产物的列表。稳定性探讨、降解途径的了解、产品开发探讨以及试验室探讨可被用来签定降解的状况。在新
8、药制剂规范中将要检测的降解物侦应依据模拟上市生产的批次所发觉的降解物质来选择.在本指导原则中，列入新药制剂规范带有特定接受标准的降解物质称为特定降解物质。特定降解物质可能是已确定的，也可能是未确定的。应阐述规范中这些降解物质被列入和不被列入的理由，包括对用于平安性和临床探讨中的批次中所发觉降解物质状况的探讨，以及时模拟上市工艺生产的原料中降解物质概况的考虑。特定的确定降解物质应与其含量大于附录1中给定的闽值的未确定降解物质一起考虑。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的降解物质,其分析方法的定量限度或检测限度必需与该降解物质应被限制的量相当.对于未确定的降解物质，应明确说明运用的
9、方法和确定降解物质量时采纳的假设。在规范中，特定的未确定的降解物质应采纳适当的定性分析描述标记（例如：未确定降解物质A,其相对保留时间为0.9）o最终，对于任何一个非特定降解物质和总降解物质接受标准都应当在个不大于确认阈值（参见附录1）的总接受标准之内。对于给定的降解物明，在其接受标准建立时（假如可行的话）应当考虑到其原药的接受标准，如：它的的确认水平，在稔定性探讨时其增加，新药制剂的模拟货架寿命和建议的贮藏条件。而且，建立的接受标准不能高于给定的降解物质的确认水平。换句话说,假如没有平安性方面的问题，降解物质限度应依据建议采纳的商业工艺生产的新药制剂批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析
10、上的变异以及药新药制剂的稳定特征留有足筋的余地。尽管常规生产中的变更是可以预料的，然而批与批之间降解物质水平的显著变更可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的限制和论证（参见ICHQ6A的规范指南,推断图2,关于新药制剂的特定降解物J贞的接受标准的建立在本指南中，将阈值精确到小数点后两位来表明特定降解物质和总降解物质接受标准的精密度，是没有必要的。总之，新药制剂应包括如卜.降解物质（如可行的话）： 每种特定的鉴定降解产物 每种非特定的鉴定降解产物 任何接受标准低于鉴定阙值的未特定降解产物 总的降解产物6 .降解物质的鉴定降解物质的确认是获得和评估数据的过程，是用来确保雎个或某一些降解物质在特
11、定水平上的生物平安性的。申报界应说明降解物J贞的接受标准的建立理由并包括平安方面的考虑。对于一个通过充分的平安性探讨和临床探讨的新原料药，其中任何一个降解物质的水平即被认为是已经通过了确认。因止包括平安性和（或）临床探讨期间所用的相关批次产品中降解产物的实际含量的任何资料都是有用的。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些降解物项通常被认为是已经通过了确认。依据在平安探讨中实际给定剂量和新药制剂的指导剂量之间的比较，假如降解物质的水平比从前的平安性探讨中服用的实际岛的话，就要考虑对其进行确认。论证应考虑如下因素：（1）在从前的平安性和（或）临床探讨中服用被认为是平安的降解产物的量：（2）降解产
12、物百分比的变更；（3）其他平安性因素。假如大丁附件I中所给出的阈值时,而且所获得的数据不能用来证明规范中所建议的降解产物限度是合理的，则必需进一步探讨以获得有价值的数据（见附件出）。对于某些药物，可以依据科学原理和关切程度来考虑药物的类别和临床阅历，对其降解物痂确认阈值进行适当调整：例如：证据表明某些降解物侦在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该降解物质的确认是特别重婴的“在这种状况下，应制订更低的确认阈值。反之，假如考虑相像状况（病例、药物类别、临床状况等）后，对平安性的顾虑比通常状况小，那么这些药物的确认阈值可以高一些。建议阈值变更应详细状况详细对待。鉴别和确认推断图（附
13、件3）描述r当降解物质含量超过了确认阀值时所应考虑到的事项。在一些状况下降低降解物质含量（如：爱护性更好的容器密封性的运用和修改贮藏条件）使其低于阈值要比供应平安性数据来得简洁，或者可以选择文献资料供应的充分数据来确认某降解物班。假如两若均不行行，则应考虑增加平安性试验。确认一个降解物质的探讨将取决很多因素，包括病例数,每日剂量、给药途径、疗程。虽然可用分别出来的降解物质进行探讨，但通常用含有被限制的降解物质的新原料药来进行探讨。虽然本指南的目的不是应用在建立的临床探讨开发期间，但是在开发的后期本指南中的网值对评估依据商业工艺生产的原药批次中视察到的新降解物质是有用的.任何在开发后期视察到的的
14、降解物质都应当被鉴定（见附录3“鉴别和确认推断图”）假如它的水平大于附录1给定的鉴别阈值的话。同样，降解物质的确认都应当考虑，假如它的水平大于附录1中绐定的鉴别阈值的话。用于降解物质确认的平安评估探讨应当将具有代表性含量的降解物后的新原料药与以前确认的物料进行比较。在平安评估探讨时，应考虑运用有分别的降解物质的样品。7 .术语降解产物在生产和贮减期间，由于光照、湿度、PH或水的作用，和（或）赋形剂和（或）干脆接触容器/密封系统相互反应而导致的药物分子发生化学变更而产生的新的分子（亦称分解产物）。降解的概况对在新原料药或制剂中检测到的降解产物的描述。开发探讨时制剂生产工艺的放大、优化,论证所作的
15、探讨工作。签定同值高于它时降解物质应当确认的一种限度已确定的降解物质化学结构已明确的降解物旗杂质药物制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分杂质的概况对存在丁药物制剂中的全部已确定和未确定的杂质的描述新原料药从前尚未在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的药物的一种红合物、简洁的能或盐确认是获得和评价数值的过程，单个降解物质或某些降解物质在这个数值水平上可以确保生物平安性鉴定网值高于它时降解物质应当确认的一种限度报告网值高下它时降解物质应当报告的一种限度。特定的降解产物已被列入新药制剂规范中并规定了限度的全部已确定或未被确定的降解产物。未鉴定的降解物质杂质结构特性未知,通过定性分析(例如：液相色谱相对保留时间)来定义的杂质。非特定的降解产物(UnspecnedDegradationPrOduct)：只由总接受标准规定了其限度的降解物质，但没有在新原料药规程中没有将其与其本身特定的接受标准起单独列出附录h新制剂中降解物质的同值报告阈值每日最大剂量同值lg0.1%!g0.05%鉴别阈值每日爆大剂量阈值VIn里1.0%或5ug,或低于lmgwIOmg0.2%或20监，或低于1Omg2g0.2%或2ug,或低于2g0.10%确认他值每日最大剂量
