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1、腹膜播散诊疗指南要点解读2024摘要日本腹膜播散诊疗指南（2021版）是日本腹膜播散研究会经过多年研究与临床实践总结出的权威指南.这部指南详细阐述了发生在腹部的恶性肿瘤导致腹膜播散病人的诊断和治疗方案，为医生提供了重要的参考依据.在手术方面，该指南强调了严格筛选手术适应证的重要性，以确保手术质量和效果，在化学治疗方面，该指南介绍了各种药物和方案的使用方法和效果，为医生和病人提供了全面而准确的信息.同时，该指南还明确了腹膜播散诊疗相关临床问题的推荐度，进一步提升了其指导性和可靠性。7解并借鉴该指南，将有助于提高我国肿瘤腹膜播散的诊疗水平，为病人提供更好的医疗服务。盆腹腔是包含消化器官、女性生殖器
2、官、泌尿器官等器官的人体内最大的体腔，其解剖学特征是内面覆盖着一层腹膜上皮细胞，内含大量内脏脂肪.另外，通过大网孚威（milkyspots）和横膈膜的淋巴孔（stomata）等与淋巴系统交通，在免疫学上也处于极为独特的环境中11.腹膜播散是指发生于腹部的恶曲中瘤，暴露到腹膜腔侧后，癌细胞以播散的形式在封闭腔内形成大量转移灶的一种特殊的病理形态,如继续发展，肿瘤细胞附着在横膈膜和大网中丰富存在的淋巴管开口处，通过占居来阻碍腹腔积液的吸收，结果引起腹腔积液潴留，导致癌性腹膜炎这一晚期预后不良的状态；另外，腹膜播散会引起空腔器官的粘连和狭窄，导致肠梗阻、输尿管狭窄1针对腹膜播散的抗肿瘤药物疗法(全身
3、药物疗法)由于腹膜播散可测定病变的情况很少，很难对病情进展和治疗效果进行判断,腹膜播散一般被视为远处转移的一种，与其他远处转移一样，全身药物疗法是标准治疗。1.1全身药物疗法腹膜转移被视为远处转移之一多数情况下无法进行外科切除，原则上以延长生命、缓解症状为目的的全身药物疗法为标准治疗.但是，经血管内和口服全身给药，由于存在围绕腹膜下的毛细血管网组织的腹膜-血液生理屏障(peritoneal-plasmabarrier,PPB),导致从血液到达腹膜表面的浓度较低.一方面，PPB是由腹膜表面到腹膜下毛细血管的间隙，由腹膜上皮细胞、基底膜和间质细胞等构成，通常厚度为20m左右，如果腹膜播散成立,由于
4、腹膜下浸润的癌细胞和纤维细胞的增殖及纤维化，PPB的厚度可达100-200m,再加上癌间质压的升高,进一步阻碍药物到达腹腔内，因此,与肝转移和肺转移病例相比,全身药物疗法对具有腹膜播散的病例的治疗效果一股较差.另一方面，几乎没有仅以腹膜播散病例为对象进行全身药物疗法的临床试验报告，但由于对大规模试验研究的亚组分析，腹膜播散的病例也有一部分药物具有一定的有效性，所以一般选择与肝转移和肺转移相同的治疗方案.1.1.1氟化咤咤类制剂氟化哪咤类药物是在许多消化系统癌症中显示有效的关键药物。在基础研究中,对静脉注射制剂氟尿噎咤(5-FU)注射后腹腔内的浓度进行了测定，结果显示为10mg1.l杀细胞效果不
5、理想。另一方面，与5-FU制剂相比，口服制剂S-1在腹膜播散结节和腹腔例报道.目前还没有转化手术有效性的随机研究，但是如果药物治疗有效，切除腹膜播散也可以作为治疗选项之一。1.3 根治性切除后的术后辅助化疗虽然是回顽性研究,但有报道指出，对结直肠癌和胃癌行腹膜播散根治性切除后进行术后辅助化疗可以延长生存.但是，研究结直肠癌肝转移切除后的术后辅助化疗意义的多项随机试验结果表明，术后辅助化疗可延长无病生存期，但不能延长总生存期.对于腹膜播散根治性切除后，术后辅助化疗对延长生存有多大贡献尚不明确，由于没有确实的证据，因此，在日本大肠癌治疗指南（2022年版）中为弱推荐（推荐度CI1.4 高度腹膜转移
6、的全身药物疗法高度腹膜转移伴大量腹腔积液或者进食困难可以导致全身状态不良.由于进食困难或疾病状态的原因,使应用IRI等药物变得困难.对这些人群进行药物疗法，不仅是为了延长生存期，还具有改善QO1.（呕吐、腹胀、进食不良等）的重要目的.这些人群由于高度腹腔积液、经口进食不良、全身状况恶伤口肾功能不全等原因，在过去的各种癌症临床试验中通常被排除在外，因此，它们可能被归类为另一类别。在胃癌中，高度腹膜转移很常见，并且已经报道了一些临床试验.在针对具有高度腹膜转移的胃癌治疗中，5-FU/I-1.V与5-FU/I-1.V+PTX（F1.TAX）进行比较的III11期试验（JCoGlIo8/WJOG731
7、2G试验）结果显示，MST分别为6.1月和7.3月（HR0.79,95%CI0.601.05,P=0.14）,不能证明F1.TAX的优越性；然而,在无进展生存期中位否需要手术切除仍存在争议.总之，对于无法切除的腹膜转移病例，标瓶台疗是全身药物疗法，但总体而言其治疗效果不佳。除了药物治疗困难的情况如腹腔积液和肠梗阻外，大部分药物在血液中到达腹膜的移行率较低可能也会产生影响.虽然存在一些对于腹膜播散相对有效性较高的药物如s.1和紫杉醇类，但目前还没有强有力的证据表明是否有必要根据是否存在腹膜播散来选择治疗方案，仅依靠全身药物疗法效果受限，因此，期望出现结合局部治疗方法如腹腔内给药等新型治疗方法.另
8、一方面，由于腹膜转移在CT图像上很难测量大小以及不能仅通过腹腔积液增减而反映出治疗效果等原因导致评估治疗效果变得困难.因此，选择改变治疗方案的时机也很困难，并且在病情恶化时可能发生肠梗阻并迅速导致病人整体健康状态恶化，从而无法进行后续治疗的情况也是存在的.因此，希望能够开展关于基于血液循环肿瘤DNA量的变化等新型评估指标的相关试验来确定新型治疗的效果.2腹膜播散的肿瘤细胞减灭手术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）一般来说，腹膜表面的恶性S中痛通常包括原发不明的腹膜癌、原发于腹三的间皮瘤以及主要起源于消化系统或妇科并伴有腹膜播散或转移的恶性肿瘤，然而，严格的术语定义并不存在。目前，诊断和治
9、疗仍然具有另破性,近年来全身化学治疗（包括分子靶向药物）取得了进展，并改善了治疗效果，但仍然无法根治且出现治疗抵抗性，传统上通常被视为“晚期二癌药物的杀伤作用.基础实验结果表明，将培养细胞从41.5。(:加热至46.5时，生存曲线的斜率在42.5后急剧增加，并报告了细胞死亡现象。因此，43被称为断点，如果要达到相同的杀伤效果，则温度每升高1需要减少一半的加热时间而降f氐I则需要4倍的加热时间。因此,HlPEC治疗时间以43等效加温时间(thermaldose)作为指标进行，并且重点进行温度管理。thermaldose根据CEM430C=tR(43-T)(t:加热时间分钟，T:平均升温温度摄氏度
10、，R:常数，T(t)43时，R=0.5；当T(t)43时，R=0.25,r)计算得出。例如，在想要达到与4330min相同效果的情况下,在44下需要15min,在42C下则需要12Omin的加热时间。HIPEC的优点包括:(1)由于药物吸收入血较少，可以给予高浓度的抗癌药物.(2)热量增加了抗癌药物对组织的穿透深度.(3)热量增强了抗癌药物的细胞毒性。(4)热量本身具有抗肿瘤效果。(5)通过术中操作搅匀，可以使抗癌药物和热量均匀分布到全腹膜。(6)回流期间可以纠正各种生理参数(如体温、凝血、循环动态等1缺点包括：(1)基本上只进行1次手术，无法重复给药。(2)由于部分腹腔内给药的抗癌药物会在一
11、定程度上进入血液循环，因此,在使用时需要注意术后骨髓抑制(粒细胞和血小板减少)以及肾功能损害(如顺笆等)的可能性。2.2腹膜播散的疾病分期(staging)和治愈切除程度(curability)关于腹膜播散的外科切除治疗效果，无论是对于癌还是其他情况，普遍的不高,特别是HIPEC的附加效果方面的证据水平并不高.在各种癌症中，来自世界各地的专业机构相继报告了一系列案例研究，显示出相对良好的长期预后，但高质量的随机对照试验非常有限。针对卵巢癌腹膜播散进行的多中心ID期随机对照研究结果表明，CRS+HIPEC组与单纯CRS组相比，在总生存时间和无复发生存时间均显示出更好的结果(即HIPEC具有附加治
12、疗效果)，并且没有观察到不良事件161.至于结直肠癌腹膜播散,则分别于2003年和2008年发表了随机对照研究文章，在这些研究中发现CRS+HIPEC组与全身化学疗法(当时的标准化学疗法)组相比，明显延长了生存时间17-18在许多观察研究和Meta分析中，已经证明了CRSHIPEC的觎性，并暗示了在某些病人群体中5年生存率可能达到50%19b法国的多中心随机对照研究(PRODIGE7)中，针对结直肠癌腹膜播散病例匕限了CRS+HIPEQ奥沙利柏距和单纯CRS组的总生存率.结果显示，没有观察到HIPEC的附加治疗效果，反而有害(术后并发症发生率是单纯CRS组的两倍1然而，在亚组分析中发现，在PQ
13、为1115等中度腹膜播散群体中，显示了HIPEC的治疗有效性201然而，这个研究存在以下问题：(1)单纯CRS组治疗效果超出预期(试验设计问题I(2)奥沙利笆用于HIPEC药物的合理性(耐药性等问题1(3)多个医虑在新辅助化疗后由经验丰富的团队执行CRS+HIPEC.(5)对于结直肠癌腹膜转移，需要进行PCI评估。轻度到中度(PCI1520)病例，在术前化疗后通过MDT或癌症委员会讨论后可以考虑单纯CRS或者CRS+HIPEC高度PCI病例的手术可行性需仔细评估。(6)对于胃癌腹膜播散，首先应优先考虑术前化学疗法，然后评估是否可以进行完全减灭切除。强烈推荐进行腹腔镜探查和腹腔积液细胞学检查。C
14、RS+HIPEC只适用于轻度PCI的情况下可实现完全减灭切除的病人.对于CRS+HIPEC治疗腹膜播散的有效性,考虑到病例选择范围和治疗效果等因素，可能会因癌类型而有所不同。一股认为，生物学恶性程度较低(主要是阑尾原发)的腹膜假性黏液瘤、部分腹膜间皮瘤以及卵巢癌腹膜播散等的CRS+HIPEC治疗效果较好；而结直肠癌腹膜播散持续存在,并且高恶性程度的胃癌腹膜播散病人群在CRS+HIPEC中获益有限.尽管HIPEC是一种历史相对较长的治疗方法,但其临床效果的证据并不十分充分。实际上不同医疗机构在使用HIPEC时药物选择、剂量、给药时间、设定温度、施行时间等方面存在很大差异，并没有达成一致意见。因此
15、，在外科医生和肿瘤内科医生合作下，根据迄今为止获得的知识基础上进行适当的临床试验,并进一步验证更多证据是必要的.对于选择病人以及关于HIPEC使用药物、耐受性、投药量、投药时间等问题还需要进一步睑证.3胃癌腹膜转移的诊疗策略在CQ9中，对于是否推荐进行腹腔镜探查来确定晚期胃癌的治疗方针？这个问题，虽然没有明确规定适应证，但对于可能存在腹膜播散风险较高的较大的3型和4型胃癌以及严重淋巴结转移等情况，弱推荐进行腹腔镜探直手术在CQll中，提到了与转化手术相关的CQ.对于具有非治愈因素的进展期胃癌，包括没有症状的腹膜播散等情况，仅进行胃切除并不能改善预后效果，在JCOG进行的REGATTA试验中已经
16、证实,并推荐进行化学疗法221.然而，在化学疗法施行后进行转化手术方面，则被称为在特定条件下弱推荐这些条件包括：通过化学疗法获得一定抗肿瘤效果、持续有效，并且能够判断出可以进行RO切除。在CQ19中，对于是否推荐化学疗法用于无法口服或伴有大量腹腔积液的高度腹膜转移病例？”这个问题，回答是弱推荐在仔细评估全身状态后进行化学疗法。目前没有对照研究证明可以显著延长生存期的治疗方案，但作为初次治疗选择的方案包括5-FU/1.-1.V疗法、FO1.FOX4疗法、5-FU持续静注疗法，在二线治疗中考虑使用w-nab-PTX疗法、w-sb-PTX疗法、雷莫芦单抗(Ramucirumab)+紫杉醇(Paclitaxel)等。以上是最新胃癌诊疗指南关于胃癌腹膜播散的描述，但可以看出3.2.3.1药物疗法对于具有腹膜播散的胃癌，标准治疗是全身化学疗法，与胃癌诊疗指南一致，并被CQ8强烈推荐。
