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1、首列朦癌：流行病学、病因学、发病机制和愈险因素2024（附表）前列腺癌是发达国家男性常见癌症，发病率远高于亚洲，尤其中国农村。弟异归因于种族、遗传、饮食、阳光暴露及致癌物C前列腺分泌物质支持精子，并产生激素如二氢睾酮和雌激素，其浓度变化影响病理过程。1流行病学前列腺癌（PCa）常见于65岁以上男性,鲜少在50岁以下男性中诊断。PCa是欧美澳及撒哈拉以南非洲男性最常见的癌症，也是114个国家发病率最高、56个国家癌症死亡主因。2007-2017年，全球PCa发病率增长42%。不同种族中，非洲裔美国人发病率最高，亚洲人最低。巴西每10万男性中62例新发病例。在较发达地区及非商美国人中发病率更高。中
2、国农村及朝鲜蒙占发病率最低，F1.本最高.2022年，27个欧盟国家男性新发癌症中PCa占23.2%。图1.1.2022年欧盟各种瘠症的发病率。资料来源：EC1.S-欧洲癌症信息系统（812020年数据显示，北欧发病率居欧洲之首（195例），东欧用低（115例）。斯堪的纳维亚国家发病率最高（瑞典、挪威各220例），随后是西欧（法国215例，英国185例，德国160例），波兰和意大利均为125例。巴尔干地区中，黑山和塞尔维亚发病率最低。克罗地亚130例，斯洛文尼亚每年每10万人中方180例新发病例，据塞尔维亚卫生保护研究所，2019年贝尔格莱穗PCa平均非标准化发病率为70,北巴纳特区最高达96
3、.8。2.病因学前列腺癌主要是前列腺泡腺癌，由恶性上皮细胞构成C因其腺泡多位于前列腺外周区（PZ）,故腺癌多发生于PZe前列腺癌初期生长缓慢，约3年倍增（Stamey）。初期不易导致尿道梗阻和排尿障碍，但随生长，可扩散至前列腺外及盆腔淋巴腺、骨骼,其病因复杂且未完全明了。接下来，我们将简述前列腺生理学基础，以助理解前列腺癌形成过程。3前列腺生理学在所有哺乳动物中，前列腺是精子运输和营养的关健媒介，其功能受类固醇激素和自主神经系统调节。前列腺由结缔基质和匕皮细胞组成，其中上皮细胞包括分泌、神经内分泌、基底和中间细胞,前列腺干细胞是所方上皮细胞的来源。主要功能为分泌和荷尔蒙，如非肽物质（多胺、胆固
4、醇等）以及关键蛋白质（如PSA、hK2和PAP）,其中PSA在阴道中促进精子活性。PSA分子从前列腺腺泡渗入尿道，随尿排出。3,1基质-上皮相互作用前列腺的基质与上皮间存在持续的相互作用，即基质-上皮相互作用，它破穿于从胚胎发有到老年期的整个过程。这种相互作用不仅涉及正常前列腺的发育，也参与病理过程。主要参与者包括生长因子和性激索，它们通过更杂的方式影响细胞的分裂、分化和增殖-凋亡平衡。FGF、VEGF、IGF等生长因子与DHT协同作用，促进BPH细胞增殖，FGF-7、TGF-B1.和EGF等是这过程中的关键因素。其中,TGF-B1.刺激成纤维细胞分裂并抑制上皮细胞增殖，与基质区室增加相关。而
5、EGF通过其受体(EGFR-I/HER-1)在上皮发育、血管生成等方面发挥重要作用。前列腺生长受睾酮及间充质GFWFGFIO)的调控，且FGF1.O的作用不受雄激索影响。图1.2AROMATASEA5RDUCTASCERa3EWKar基庾-上皮相互作用。E2=雌二醇，T=睾酮，DHT=二氯睾阴，BM=基底膜，GF=生长因子，SF=生存因子，ERa=雌激素受体a,ER=雌激素受体3AR=雄激素受体，5aR1.=5a-还原醐1型，5aR2=5a-还原醐2型，PSA=前列腺特异性抗原，hK2=人腺激肽稀放幅2,BC=基底细胞，SC=分泌细胞。（绘图：PejcicT,2023）4性激素信号通路图1.3
6、Dihydrotestosterone睾阴分子进入前列腺细胞后，约90%经醐5aR转化为DHT,该酶减少睾酮A环中的C=C双键，增强DHT与AR的结合力和持久性，从而产生更强的雄激素效应26,27,28（图1.3）。Testosterone睾酮转化为二氢睾酮人类前列腺中主要有5aR-2（主要存在于基质和基底细胞）和5aR-1.（含加较低，存在于基质和上皮细胞）。新生成的DHT和剩余睾阚与AR结合进入细胞核，启动DNA结合和蛋白质合成29,30。成纤维细胞产生大量DHT及生长存活因子，促进上皮细胞生长、增殖和蛋白质合成23,31。雌激素透过细胞膜与ERQ和ERB受体结合，激活并调节基因表达。ER
7、主要见于男性前列腺、睾丸及骨慌、脂肪组织；ER则主要分布于非性腺组织如结肠、膀胱和骨愉中。前列腺中，ERa主要存在于基质，ERB在分泌细胞中表达强，而在基底细胞和基质细胞中表达低CERa激活促进细胞增殖，而ER则抑制增殖。雌激素与内质网结合后，其生化反应受共调节蛋白等多种因素影响，可以直接与ERES结合或与转录因子反应。雌激素作用还通过细胞膜受体进行。雌激素信号通路多样，包括经典途裕，即配体活化后与DNA上ERE直接结合，涉及核受体ERa和ER,当雌激素与ERa和ER0结合，引发构象变化，促进受体二聚化，随后复合物转移至细胞核，与ERE序列结合。此外，还有非基因组通路和通过GPER1.的配体非
8、依赖性通路。DHT在雌激素信号传导中起关键作用，它可转化为非睾崩来源的雌激素。这种雌激素由17bHSD6的通过DHT生成，称为3加二科，是ERB的有效激动剂，在ER0阳性前列腺上皮细胞中证实。3斤二醉激活ER。发挥抗增殖作用，与DHT的AR剌激作用相反。前列腺生长受AR和ERB平衡的调节，而DHT形成3-Adio1.是前列腺瘠中缺失的调节途径。因此，3加二科作为ERB激动剂，是潜在的治疗前列腺癌的药物。5前列腺组织中的性激素水平传统上，前列腺病理与血清雄激素降低相关，七卜多岁男性T水平较年轻人低35%,但性激素与前列腺疾痛的确切关系尚未证实。血清睾崩浓度远高于DHT,但DHT是前列腺的主要雄激
9、索，影响前列腺生长与功能DHT主要由前列腺基质产生，术后血清DHT水平显著下降。“雌激素不仅是女性主要性激素，在男性中也有关键功能，主要雌激素为17B-雌二醉(E2),其代谢物雌附和雌三砰的效力远逊。现今，雌激素多指E2。男性中，睾酮经芳香化醉在多种组织(如脂肪、骨锵、生殖道细胞)转化为E2,这解称了老年男性睾丽给药期间E2和前列腺体积的增加。PCa(前列腺癌)中芳香化怖活性升高，导致E2浓度升高。”6增生和恶性前列腺组织中的性激索*缩写内容*：前列腺积累锌、柠檬酸盐和性激素，随其生长和BPH发展，睾网和DHT逐渐积累。雌激素在PCa组织中蓄积。睾网和DHT水平与前列腺体积呈强相关。BPH患者
10、ERa水平高于正常，而ER在上皮细胞中更高。增生组织中E2浓度高于正常组织。雄激索对PCa的启动、生长和存活关键。去势减少恶性细胞凋亡和骨懦PCa转移,但恶性组织中睾制水平仍高oPCa患者的DHT水平普遍较低，侵袭性患者最低。”雌激索在局部激活ERa促进PCa细胞增殖。的列腺癌(PCa)中的雌激索主要源于局部产生62。ERa促进增殖、炎症和迁移，而ERB有抗增殖作用C增加芳香化而表达可增强雌激素水平、ERa活化和GPER水平，后者亦促进细胞增殖和有丝分裂.PCa中ERa表达高，尤其在上皮细胞中，对成骨细胞病变和肺转移形成关键。激素难治性PCa中ERa高表达、ERB缺失，导致PCa抑制减弱35,
11、63,64。ERB激活抑制基质-上皮相互作用，促进抗癌作用，但在PCa中缺失，加剧疾病进展。需阻断ERa并刺激ERB以预防癌变。PCa中ERB表达随GIeaSon评分增加而降低，EGFR的核易位增加耐药性C雄激素剥夺治疗和恩杂鲁胺治疗可影响EGFR易位，AR阻断剂(如阿比特龙)可增加ER。表达，抑制EGFR易位和细胞生长，但ADT长期治疗可能导致ERB表达减少。因此，平衡AR和ERB作用对PCa治疗至关重要。在PCa组织中，发现ER的多种亚型，其中ER-1.抑制肿相进展并诱导凋亡，而ERG-2在转移附中高表达，与肿痛增殖、侵袭性增加及生存率卜降相关，还能诱导耐药性。ER-5则提高PCa对化疗的
12、敏感件71,72。7细胞代谢途径与前列腺癌的发展细胞信号通路影响恶性肿痛发展，PI3KAktmTOR通路在前列腺癌(PCa)研究中关健。此通路涉及磷脂酰肌醉3-激雕(PI3K)和蛋白激施B(Akt)0雷帕霉素通过抑制mTOR发挥免疫抑制和抗增殖作用，最初作为抗真菌药物，后被发现具有免疫抑制效果。PI3KAktmTOR通路调控细胞生长与增殖,对成体干细胞至关重要。在癌症中，此通路南.过度活跃，减少凋亡并促进增殖，通常由于PI3K或kt活性增加导致mTOR活性受损.EGFIGF-I和胰岛素强化H3KAkt活性，而抑癌基因PTEN降低其活性PTEN突变是mTOR激活的常见原因。mTOR产生MTORC
13、1.和MTORC2两个复合物，MToRC1.调控细胞生长，响应外部信号；MToRC2则通过Akt激活维持细胞存活。mTOR信号异常与多种疾病发展相关。PI3KAkt通路与AR相互作用，抑制方可激活另一方，维持肿瘤活力。AR转录活性在PCa早期基因组重排中关键，是原发性和晚期疾病发作的重要信号通路。AR在去势抵抗性PCa进展中起重要作用，涉及其突变和扩增，提高对低水平肿病内雄激素的敏感性。8风险因素8,1遗传因素和种族约15%的PCa具遗传性，风险随受影响家庭成员增多和血缘加深而增高。若父亲患病风险高2倍，兄弟患病高3倍，二者皆患风险增5倍。不同种族间PCa患病率差异显著，非商美国男性发病率最高
14、，白人次之，原住民和亚洲/太平洋岛民较低。染色体8q24变异被推测为非裔美国人PCa高发的原因。8,2感染感染关联约16%的癌症，慢性炎症参与多种癌症发展，前列腺癌亦类此，由感染、饮食等因素诱发的炎症所致。但频繁射精与较低PCa风险相关85,86。8,3节食古病理学家认为，PCa和乳腺疥发病率的剧增与约1.2-1.5万年前人类营养结构的重大转变有关。那时，人类不再仅食草，开始定居、饲养家畜，并主要食用家翁肉，导致饮食中的果蔬和谷物种类从约3000种大幅减少至仅约20种。氧化应激，由活性辄和轨与DNA结合引发突变，积累导致老年DNA损伤与恶性改变。食物中如熟肉、油炸肉、雌激素及传染性病原体是炎症
15、诱因，特别是油炸富铁肉和脂庾氧化产生的活性氧，对DNA及其他分子有重大损害作用。PCa发病率差异与肉类消费及西方饮食相关，而植物性食品，特别是富含异黄酮和其他植物雌激素的食物（如亚洲、日本及东太平洋传统饮食），与之相反。全球肉类消费破差异显著，美国、澳、西最高（100-120公斤/年/人），欧盟次之（70-90公斤），中日较低（60和50公斤），非、印最低（15-20和4公斤）o巴尔干国家消费肽也较低（35-50公斤）。大豆中的异黄崩等植物雌激素作为选择性雌激索受体调节剂（SERM）,能有效抑制前列腺、乳腺等器官基质增殖。日本大豆年人均消费后约8公斤，中国约4公斤，而美国仅0.04公Jfo日本
16、人均日消费量相当于美国人均年消费量。日本“健康H本21”建议每日豆类摄入100克以上，但实际平均约60克。图1.4Soyconsumption(kg/yearpercapita)10主要国家大豆消费班。资料来源：2007年大豆生产和消费。联合国粮食及农业组织(FAQ)美国华人PCa发病率高于中国，凸显了饮食影响。中国和东南亚人摄入更多蔬菜，而动物蛋白和高脂肪食物较少93。第一代从日本和中国移民到美国的华人PCa风险增加，可能与西方饮食习惯转变有关。中国大城市PCa和结肠癌发病率上升，1960-2000年间动物脂肪摄入增长近600%94,95o维生素D缺乏与男性前列腺癌(PCa)发病率增加有关，特别是老年人、北方人
