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1、乳腺癌放射性心脏损伤(RIHD)的发生危险因素与预防措施1、乳腺癌RIHD及发生特点RIHD是放疗一系列心血管并发症的统称，从亚临床的微血管病变到严重的心血管事件如心绞痛、心包炎、心舱膜病、心肌梗死、心力衰竭等均包含在内。研究显示，左侧乳腺癌保乳术后放疗患者15年心血管事件累及发病率为7.6%,较未放疗者增加1.1%,而改良根治术后放疗者15年心血管事件发病率为12.7%,较未放疗者增加5.6%1.o放射线对心脏的影响是一个慢性过程，它可激活心肌促纤维生成因子导致心肌纤维化及胶原沉积。放疗后心肌细胞间质的非特异性纤维化是心肌毛细血管内皮细胞受到放射损伤后的结果，常发生于左心室前壁。原发放射性心
2、肌纤维化与放射效应无关，它是基于心脏微血管系统损伤的反应性修第。冠状动脉损伤可能是放疗后心脏病发病率升高的关键环节，同时也是近年来乳腺癌放疗心脏防护的研究热点。其病理生理机制为：首先，血管内皮损伤导致的急性炎症反应作为被激活的凝血机制促进纤维蛋白沉积：然后，内皮细胞增生使心肌血管管腔狭窄阻塞；最后，血管管腔的白色血栓及透明血栓形成，导致心肌细胞缺血坏死2o此机制与遗传及其他外源性因素冠心病的诱导机理相似。放疗相关性冠状动脉粥样硬化主要见于左前降支和右冠脉，多发生于放疗后1015年。急性心包炎和有症状或无症状的慢性心包积液可发生在放疗后612个月。心脏是放疗晚反应组织，放射性心脏损伤极少发生在放
3、疗过程中网。研究显示，心脏剂量2Gy时即可诱导血管内皮细胞炎症因子表达及血栓因子形成，剂量8Gy时会加速动脉粥样硬化进程。Darby等认为，当心脏Dmean每增加IGy,发生冠脉疾病事件的概率就相应增长7.4%(95%CI为2.914.5),这种剂量相关性开始于放疗后的5年内，并持续于放疗后的30年。2、影响乳腺癌RIHD的危险因素研究表明，影响乳腺癌RIHD的危险因素主要包括四个方面：1 .肿瘤发生部位肿瘤的发生部位不同，其心脏受量不同。Darby等证实由于左侧乳腺癌放疗时心脏接受更高的剂量，导致左侧乳腺癌放疗后放射性心脏损伤的患病率高于右侧。McGaIe等报道34825例接受放疗的乳腺癌患
4、者中，左侧乳腺癌全心脏中位Dmean为63Gy,而右侧乳腺癌为2.7Gy：认为两侧乳腺癌相比，左侧乳腺癌RIHD发病率明显增加，其急性心肌梗死、心绞痛、心包炎、心相膜病的发病风险分别是右侧乳腺癌的1.22、1.25、1.61、1.54倍。TUOhinen等利用超声组织特性中心肌声学密度增加对比左、右侧乳腺癌患者放疗后的心肌变化，并发现了左侧乳腺癌组的阳性结果。Wo1.1.sch1.ager等9通过分析1998-2008年德国769例乳腺癌放疗心脏结构的剂量分布，观察到有66%左侧乳腺癌患者的2cm3心脏体积在40Gy剂量线以内，而右侧乳腺癌仅占3%oNCDB发布的6年中位随访结果证实，左侧乳腺
5、癌放疗并没有增加患者心脏的死亡风险10。BoUChardy等口1同样认同这一观点，除此之外还发现原发灶位于内象限者的RIHD死亡风险比率约为外象限的2.5倍，这可能与瘤床补量相关。2 .药物的协同作用药物的协同作用可分为剂量相关性药物损伤和剂量非相关性药物损伤。1）剂量相关性药物损伤如慈环类药物，可宜接损伤心肌细胞，使心室EF减低。乳腺癌表柔比星治疗后，可有17.5%患者出现EF值下降10%。阿霉素的心衰发生率为1.6%,与紫杉类药物联合应用时可增至2.1%。儿童经慈环类药物治疗后20年,可有10%出现充血性心衰症状，60%发展为超声心动可检测到的心脏功能减低，且增加放疗使心血管发病风险为单独
6、应用慈环类药物的26倍。2）非剂量相关性药物损伤如曲妥珠单抗，因作为HER2受体的靶向药物被广泛应用于受体阳性的乳腺癌患者中。Mantarro等12研窕显示其治疗后3年心脏毒性发生率为0.9%,联合懑:环类药物可达2.9%,但损伤具有可逆性。利用超声心动比较左、右侧乳腺癌联合曲妥珠单抗放疗者与左侧乳腺癌单纯放疗者的左室舒张功能显示三者发生左室舒张功能减低的患者比例分别为11/29、8/25和12/61。内分泌治疗药物亦非剂量相关，他莫昔芬已被证实对心血管无明显影响，而他莫普芬序贯芳香化IW抑制剂或单独使用芳香化醉抑制剂可轻度增加心律失常、瓣膜病的风险。左侧乳腺癌患者放疗联用芳香化旃抑制剂类药物
7、较单纯放疗组可降低左室舒张功能（P=O0063。3 .个人危险因素除了肿痛、治疗方案以外，患者自身也可能存在心血管疾病的高危因素，包括年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等。Wo1.ISCh巧ger等9的研究显示，心脏Dmean与体重指数呈正相关（P0.001）oHooning等14认为吸烟与放疗同时进行对心肌梗死的发生有协同作用，其风险比例高达3.04,另外，存在缺血性心脏病等心脏合并症的乳腺癌患者，更易在放疗后较短时间内发生心血管事件4 .随访观察时间大多数RIHD具有较长的潜伏期，有典型临床表现及明确诊断依据的心脏损伤多发生在放疗后10年甚至更久，且随着时间的延长而进展。1.eu
8、ng等口5）将2000-2010年间早期乳腺癌保乳术后患者分为放疗组和未放疗组，观察两组分别发生缺血性心脏病、心瓣膜病、充血性心衰、心律失常的病例数。通过长达9年随访发现放疗组发病率略高于未放疗组（16350T人年3101.06/人年，P=0.13）=Darby等比较了左乳腺与右乳腺照射后心脏病发病率之比，陨着随访年限增加1,其相对危险程度也相应增高，随访5年、510年、1015年、15年的心脏病发病风险之比分别为1.01、1.1、1.37、1.53。3、乳腺癌RIHD有效防护措旅有效预防乳腺癌RIHD的有效措施主要包括新技术应用、心脏剂量学研究及OAR评估及心脏保护性药物。5 .放疗新技术的
9、应用随着IMRT.质子治疗、俯卧位照射、部分乳腺照射、深吸气屏气等技术的应用，明显降低了心脏剂量。Mast等16研究显示调强质子治疗比乳腺癌切线野IMRT在降低全心脏和左前降支Dmean上具有优势。俯卧位较常规仰卧位照射可降低试验中85.7%左侧乳腺癌患者的心脏剂量，但仅适用于乳腺体积750c11患者口刀。目前，乳腺癌术后放疗除常规分割外还会选择性的采用大分割，早期研究表明，单次剂量2Gy的照射与心肌梗死的相对风险增加有关18。随着研究的深入和技术改进，多数学者认为大分割与常规分割相比不增加早期左侧乳腺癌患者15年内的心脏累积病死率。而对心脏=3Gy,采用40Gy分15次、39Gy分13次、4
10、2.5Gy分16次分割模式，通过线性二次模型得出心脏校正剂量较常规分割为低。研究发现，乳腺癌保乳术后放疗通过DIBH和呼吸门控技术可使肺扩张、心脏远离胸壁，大幅度减少心肺放射剂量。相对而言，D1.BH和呼吸门控技术技术与FB下放疗相比，降低了左侧乳腺痢放疗80%-90%心脏V50.放射性心脏损伤病死率的可能性由4.8%分别降至0.1%和0.5%口9。虽然至今还无研究证实DIBH技术可降低乳腺癌放疗后心血管病死率，但多项试验已证实该技术对降低心脏受量的有效性。Yeung等20研究显示左侧乳腺癌保乳术后有区域淋巴结照射者从DIBH中获益更大,其可降低55.9%心脏Dmean和72.1%1.AD的D
11、mean(P0.005)另外，Rochet等21不仅证实了DIBH相较FB可大幅度降低全心脏、左心室、左前降支的平均放射剂量(09Gy(32.5Gy,1.1.G(239Gy,4.OGy014.9Gy),而且为了更好选择适合DiBH的患者，并发现FB下CT扫描测量到的矢状位心脏接触距离2cm时心脏受量较高，因此认为矢状位CCD可作为评估心脏风险和技术获益的指标。6 .心脏剂量学研究及OAR的评估Tay1.or等22通过统计丹麦和瑞典19772001年左侧乳腺癌放疗患者病例得出结论：与心脏Dmean为SGy相比，心脏Dmean为514Gy和15Gy的心脏病风险分别增加了15%和108%。为了减少放
12、疗后的心脏损伤，最宜接有效的方法是降低心脏受量,现今IMRT下乳腺癌心脏Dmean基本能控制在5Gy以下，研究显示心脏照射的剂量和体积均与心脏临床、亚临床事件相关，但到底是与小范围高剂量照射相关，还是与大面积低剂量散射更为密切仍不得而知23。因此，限制哪部分心脏剂量、把剂量限制在多少是研究的重点。Correa等24研究发现，接受左侧乳腺癌照射患者中，约85%冠脉损伤发生在左前降支。在此基础上，NiISSOn等25J通过观察冠状动脉狭窄的分布，以评估放疗靶区与冠状动脉解剖位置的相关性。研究证实，左侧全乳照射及左侧内乳淋巴结照射的高危区域均为左前降支中远段和远段对角支，右侧内乳淋巴结照射的高危区为
13、右冠状动脉近段。冠脉血管高危区与低危区或未受照射区相比，其发生中重度血管狭窄的风险比为1.9(95%CI为1.1.1.3.24).因此，建议将冠脉，特别是左前降支中远段和远段对角支作为重点保护。与此同时，Evans等26观察到心脏与1.AD之间存在剂量相关性，即心脏Dmean每增加IGy,1.AD的Dmean相应增加48Gy;心脏VIO和V25每增加1%,1.AD的Dmean分别相应增加2.2Gy和2.7Gy1.ind等127利用SPECT发现左侧乳腺癌患者放疗后6个月时发生心肌灌注缺损的部位均位于1.AD分布区域(P0001),且与左心室照射体积独立相关。Cao等28证实了同步曲妥珠单抗放疗
14、的左侧乳腺癌患者左室舒张功能减低与心脏Dmean和心脏部分结构低剂量照射(心脏D10-D30.V5-V20,左心室V6-V15)均存在关联性。目前，心室与1.AD依旧是心脏剂量学的关注点以及乳腺癌RIHD的高发区，但随着研究的深入，心脏大体积低剂量照射亦应值得探究。因此，提早发现个体解剖不利因素，如心胸比0.51、乳腺体积672.8Cm3、乳房下界至横隔距离1.4cm,并采取有效技术措施，有利于降低RIHD的发生。7 .肿瘤治疗时的心脏药物性保护放射性心脏损伤以左室功能减低最为常见，其中舒张功能较收缩功能更易受到影响。目前尚无同步放疗的预防性心脏药物治疗的临床研究，参考依据来源于慈环类药物化疗
15、同时采用B受体阻滞剂、ACE1.或他汀类药物与安慰剂或控制组的对照试验。Kaya等29发现预防性应用奈必洛尔组与安慰剂组化疗后EF值分别为63.8%和57.5%(P=0.01),JINTPrOBNP仅在安慰剂组出现升高。Seicean等30,31证实分别使用受体阻滞剂或他汀类药物后，治疗后心脏事件发生率明显降低。张守文等32使用卡维地洛联合曲美他嗪对慈环类化疗患者同样起到心脏保护作用，疗后心电图、超声心动、肌钙蛋白检查与对照组均存在差异。由放疗导致的心脏损伤潜伏期长，临床表现特异性低等各种因素混杂因素，导致诊断和判别放射性心脏损伤并非易事。从目前的研究结果来看：1)心脏的Dmean越低越好，如RToGI304研究提出了左侧乳腺癌全乳腺或胸壁照射的心脏安全Dmean应4Gy,但是目前对冠脉的剂量限定尚不明确。2)对于心脏结构哪一部分最易受到损伤，且可作为心脏耐受剂量的参考指标，并给出一定的限制和预防标准，还需后续大量的临床研究。
