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1、2024年人类白细胞抗原与乙型病毒性肝炎【药学论文】药学论文-人类白细胞抗原与乙型病毒性肝炎【关键词】人类白细胞抗原；基因多态性；乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是目前世界上广泛流行的传染病之一,据不完全统计，全球至少有20亿人曾感染过乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV),约3亿人成为慢性感染者，在我国是一种常见的感染性疾病，流行很广.，受其感染的病人可出现不同的疾病表现，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，此病还有家族性，且亲子间的感染几率大于夫妻，严峻威逼人类的健康1。人体感染HBV后，出现不同临床结果的机制尚不清2有探讨显示，HBV复制并不干脆损伤肝细胞,其引
2、发疾病并出现不同的临床过程和表现主要确定于个体的免疫状况3,4,也就是说，受个体免疫应答实力所确定；而确定宿主免疫应答实力最重要的遗传因素是H1.A的等位基因多态性。近年来探讨表明，人类白细胞抗原(human1.eucocyteantigen,H1.A)复合体与HBV感染之间存在着肯定的关系，某些类型的H1.A基因型与HBV感染的慢性化有关5,抗HBv免疫反应受H1.A1.类、11类基因的影响6,70本文从H1.A基因型与I1.BV感染的相关性、H1.A基因与乙肝疫苗应答反应的关系2个方面，就近年来有关报道作一简要综述。1 H1.A复合体主要组织兼容性复合体(majorhistocompati
3、bi1.itycomp1.ex,MHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织兼容性抗原、限制细胞间相互识别、调整免疫应答的一组紧密连锁的基因群。人类MHC位于第6染色体短臂上大约4000kb范围内，称人类白细胞抗原熨合体。H1.A复合体是迄今所知人类多态性最丰富的由一系列紧密连锁的基因座位所组成的遗传系统，定位于第6号染色体短臂6p2131区，长3600kb此区域有以下儿个特点：是免疫功能相关基因中最集中、最多的一个区域，128个基因中39.8%基因产物均有免疫功能；是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因：是多态性最丰富的一个区域:是与疾病关联最为亲密的一个区域。H1.A复合体是迄
4、今已知的人体最困难的基因体系，并已证明在很多疾病中起重要作用。它包括I、11、In类基因，I类基因包括H1.A,B、C及E1.位点的等位基因，11类基因包括H1.DQ、DP、DR3个亚区和新近确定的DN、DO、DM3个亚区。山类基因至少包括（H1.AC2、Bf、c4A、c4B）36个基因座位，编码部分补体成分和细胞因子。H1.AI和H类抗原分别是CD8和CD4分子的配体，有稳定和促进免疫细胞间相互结合、增加免疫应答的启动或效应功能，所以它们被认为是促进免疫应答的一类重要的辅佐分子。2 H1.A基因型和HBV感染的相关性2.1H1.A基因型和发生肝炎的人种、民族和地域有关探讨发觉，在乙肝的发生中
5、，不同的人种、民族或地域中与之相关的基因是不同的。例如H1.AA3、H1.AB7、H1.ADR是白人中较为常见的抗原，但在东方人中频率很低，东方人中常见的H1.AB46、H1.AD在白人中却非常罕见8O在欧洲地区与乙肝的发生有关的H1.A基因是：H1.ADR3、DR2、DRB1.-03、DRB1.*04、DRB3、A1B8DR3F)Q2DPB10401等；在非洲地区与之有关的基因是DRB1.*1302:在美洲与之有关的基因是DRB1.,其中拉丁美洲与之有关的是DRB1.*04、DRB1.-139.3 .2H1.A基因型和HBV感染转归有关HBV感染后可引起较广感染谱，有的感染后成为无症状携带者
6、或隐匿性肝炎，有的表现为急性肝炎经过，有的则迁延不愈成为慢性肝炎，甚至发生肝硬化或原发性肝癌10,这些不同的临床转归是病毒、环境和宿主遗传因素三者相互作用的结果11,12很多探讨表明，某些H1.AH类分子或等位基因与HBV感染的预后有亲密关系。山东的袁振华13采纳聚合酶链反应一序列特异性引物技术(PCR/SSCP)分别对慢性乙型肝炎组、HBV携带组、HBV感染后自然复原组各30例和正常比照组50例进行H1.DRB1.等位基因的检测。结果发觉：H1.ADRB11201/*1501可能是慢性乙型肝炎HBV携带者的易感基因，H1.DRB1*1201还可能是乙肝肝硬化的易感基因，H1.ADRB1-15
7、01可能是原发性肝癌的易感基因。陈冬梅14以213例HBV自限性感染者和420例慢性乙肝患者为探讨对象，DQA1.”0102在慢性乙肝组的分布频率显着低于HBVrI限性感染组,而DQA1.*0201在慢性乙肝组的分布频率显着高于HBV自限性感染组，调整性别、年龄等混杂因素影响后与H1.DQA1其它等位基因相比,携带DQA1.*0102基因者降低慢性乙肝发生的风险，而携带DQAIO201基因者增加慢性乙肝发生的风险，提示H1.DQ1基因多态性可能是影响HBv感染结局的重要宿主遗传因素。2.3H1.A基因型和HBV感染后的清除有关2.3.1H1.I类分子和HBV感染后的清除H1.A1分子在病毒抗原
8、的提呈及其限制的CT1.细胞在抗病毒免疫中具有极其重要的作用。H1.AI分子以膜型和可溶性2种形式存在于体内，具有不同的免疫学功能。探讨表明：正常人肝实质细胞基本不表达或仅微量表达H1.A1.分子15在HBV感染时，呈急性经过的病例，其肝细胞表面H1.A1.的表达明显增加；而慢性经过的病例，状况则相当困难。据报道，大致按慢性活动性肝炎(CAH),慢性迁延性肝炎(CPH)(轻、中、重)肝硬化的次序,膜型H1.A1.类(nH1.A1.)在肝细胞表面呈递增趋势16。大量的探讨表明，病毒性肝炎时H1.A1.在肝细胞的表达和肝细胞的损害成正相关，损害越重，肝细胞表面H1.A1表达越强17在慢性病毒性肝炎
9、异样浸涧的淋巴细胞中以CD8+T淋巴细胞最为明显，且和肝细胞表面H1.I的表达紧密相关。可见肝细胞表面H1.AI的表达和病毒的清除亲密相关，而肝细胞表面Mh1.aI表达相对不足，不能引起足够有效的免疫反应来清除病毒，从而成为肝炎病毒持续存在的重要缘由18。进一步的探讨发觉，在那些不能自动清除病毒的慢性感染者中H1.AI限制的HBeAg特异的CT1.反应明显减弱。最近探讨表明，特异性CT1.除经典的穿孔蛋白途径外，还能通过小细胞溶解途径即细胞凋亡阻挡病毒的夏制使病毒清除，而不用起炎症反应。细胞凋亡可发生在急性或慢性肝炎。在HBV感染者的肝脏标本中，从凋亡小体与淋巴细胞紧密相连来看，提示以CT1.
10、为主的淋巴细胞通过与特异性靶细胞蛋白分子包拈Fas分子和H1.A分子间的相互作用，诱导肝细胞凋亡也是机体清除病毒的有效方式19。RouvierJ20等探讨发觉靶细胞表面的H1.A和抗原形成的豆合物与效应细胞表面TCR之间的相互作用，可诱导后者表达Fas抗原及其配体。H1.A1限制的CT1.所诱导的细胞凋亡是否受靶细胞膜上H1.I分子表达的调控尚需进一步探讨。可溶性H1.A1(sH1.AI)在一些病毒感染的状况下，sH1.AI水平可明显上升，如巨细胞病毒，水痘带状疱疹病毒及HIVI感染。为探讨SH1.A1.在病毒性肝炎中的意义,Sakaguch21等对9名急性、21名慢性病毒性肝炎患者血清中sH
11、1.I的水平进行了检测。结果表明，急慢性肝炎患者血清中sH1.AI的水平明显高于正常人，且sH1.AI的滴度与A1.T明显相关，而和血清中B2M的水平关联较弱。对6例用干扰素治疗的患者血清中sH1.I进行系列检测发觉，这些患者sH1.AI水平上升，上升的缘由可能是病毒感染的肝细胞膜表面表达的SH1.AI于细胞的坏死而释放到血清中。Puppo22等将16名用干扰素治疗的丙型肝炎患者分为3组，第1组为应答者，第2组为初期应答而后复发者，第3组为不应答者。对3组病人sH1.1.的系列检测结果表明，第1组病人治疗2周后SH1.AI水平明显上升,然后渐渐起先下降并在治疗后一个月回落到治疗前水平。而其它2
12、组SH1.AI水平在治疗期间及治疗后无明显改变。目前关于sH1.AI与病毒性肝炎的探讨极少,SH1.AI分子是否参加病毒性肝炎慢性化机制以及能否作为评价干扰素疗效的指标,仍需进一步探讨。2. 3.2H1.A11类分子和HBV感染后的清除目前发觉,H1.ADR基因与肝炎的慢性化之间有亲密关系,H1.ADR基因调控的免疫反应与HBV感染后病毒的清除有关,是确定HBW感染结果的重要因素，并且H1.ADR基因确定宿主免疫环境与自身免疫性肝炎的发病有关。最早在1984年,ForzaniB报道在Ita1.ian病人中，H1.ADR3可能对慢性HBsAg阳性的肝病不重直感染HDV有关，DR2与清除HDv失败
13、有关，DR4与机体不持续染HBv有关23。1995年4月，ThurszMR也报道DRB1.1302与机体不持续感染HBV有关24o3H1.A基因型与乙肝疫苗的应答有关3.1H1.AI类限制性的CT1.反应普遍认为HBV对受染肝细胞不具有干脆的细胞毒性，HBV诱导的肝脏疾病以及UBV的清除过程中，对HBV编码抗原的细胞免疫反应起着重要的作用。对受染肝细胞的清除主要是依靠CD8+CT1.细胞诱导的肝细胞溶解反应。急性HBV感染者大多表现出较剧烈的H1.AI类限制性的CT1.反应，而在慢性患者则此类反应大多较弱甚或检不出，而当慢性乙肝急性发作时则CT1.反应乂趋剧烈。由此认为较弱的CT1.反应使对H
14、BV清除不彻底可能是导致HBV感染慢性化的缘由。近年来接连有文献报道H1.AA2、A3、A1.1、31.AW68、B7等与特异性CT1.反应的关系。3. 2H1.II类限制性的T细胞反应H1.AII类限制性的CD4T细胞效应在HBV的清除中也发挥重要作用，在利用TheradigmHBV疫苗接种来检测病人的免疫反应的探讨中25,对TT（破伤风毒素）830843肽段有HT1.（协助性T淋巴细胞）反应的病人也对HBCAgI827肽段产生了特异性的CT1.反应，这提示在慢性HBV感染者中,ThcradigmHBV疫苗免疫性接种后，HT1.反应的发生与CT1.反应的发展亲密相关。并且发觉慢性HBV感染者
15、的HT1.反应发生率和强度都比正常比照低，这可能与慢性乙肝患者对该疫苗的低免疫反应性有关。接种乙肝疫苗的应答除了和遗传因素有关外26,不同的人对乙肝疫苗的反应不同可能与机体H1.A基因的不同有关，独特的H1.A等位基因确定针对HbSAg的疫苗产生不同应答状况。钱毅27等探讨了1400名广东汉族人群乙肝疫苗无、弱免疫应答与H1.ADR2、7、9等位基因的相关性。结果发觉,广东汉族人群接种乙肝疫苗的无、弱免疫应答与H1.A-DR7有关,其强应答与H1.ADR2有关,而与H1.ADR9无明显相关性。山东的刘海英28探讨了60例HBsg阳性产妇所分娩的新生儿，诞生24h内起先全程免疫接种乙肝疫苗。结果12例免疫失败，48例免疫胜利。分别检测其H1.ADR3、DR4、DR13和DRI5。结果提示，母婴传播导致新生儿接种乙肝疫苗免疫失败与H1.ADR抗原有关，H1.ADR3可能为免疫失败的易感基因，H为DR15则可能为其爱护基因。HBV感染严峻地威逼着人类的健康，免疫反应在其发病以及病毒的清除过程中发挥了重要作用。H1.A复合体作为调整机体免疫应答的事要基因群，与抗HBV免疫反应有着亲密的关系。H1.A1类、II类限制性的T细胞反应分别在HBV的清除过程中发挥了重要的作用，较弱的免疫反应是造成HBV感染慢性化的缘由之一，某些特别的H1.A基
