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1、2024胃癌临床实践指南更新解读（全文）摘要2024年3月7日美国国家综合癌症网络（NCCN）更新了2024年第一版胃癌临床实践指南，对于早期胃癌的内镜治疗、二代测序、胃癌腹膜转移的诊疗、系统治疗方案和术后营养缺乏监测等方面作出了更新。特别是针对近年来晚期胃癌腹膜转移采用腹腔内化疗或腹腔热濯注化疗的热点问题，该指南较为详细地阐述了治疗适应证、综合治疗模式、疗效评估等内容。在知识和信息迭代更新的时代，NCCN指南也不断地作出更新以适应新的挑战。新的分子检测手段在胃癌精准诊疗中越来越占据重要的地位，而内镜治疗、腹腔镜手术、机器人手术在内的微创治疗手段也随着更多的循证医学证据和临床实践经验被纳入指南
2、中，充分体现了外科医师对于病人长期生存和生存质量的无限追求。同样，以免疫检杳点抑制剂、靶向治疗药物、抗体药物偶联物为代表的新型抗肿瘤药物在胃粕系统治疗中的地位日益上升，也为病人提供了更多的治疗选择。未来，秉承“以病人为中心”的治疗理念，积极推动多学科协作和全程化管理，才能真正追求实现所方治疗指南的终极目标。美国国家综合癌症网络（Nationa1.ComprehensiveCancerNetwork,NCCN）每年都会根据新出现的临床试验结果和循证医学证据对恶性肿瘤的临床实践指南适时进行更新，并发布不同版本，其更新速度之及时、收录证据之全面，提供信息之完整，远超其他各国的治疗指南和专家共识.同时
3、，不断进行纠错和调整也充分体现了其尊重客观试脸结果、不盲从权威、不做主观臆断的科学精神。2024年3月7口，2024年第一版目嬷临床实践指南(以下简称NCCN指南)发布，其中对于早期胃癌的内镜治疗、二代测序、胃癌腹膜转移的诊疗、系统治疗方案和术后营养缺乏监测等方面作出了更新C本文将对该版指南中的主要更新内容变化和相关临床试验结果并加以解读和分析，以期把握胃癌诊疗的现状和最新进展C1 首次增加了早期胃腺癌内镜治疗的流程随着早期胃癌(ear1.ygastriccancer,EGC)检出率的逐年升高，原在东亚地区较为普遍接受的内镜治疗理念和技术也逐渐为欧美学者所适应和接受，各版日本胃癌治疗指南的更新
4、也为此发挥了积极推动作用，而美国和欧洲胃肠内镜协会也在近年相继发布了内镜黏膜卜.切除(endoscopicsubmucosa1.dissection,ESD)的治疗指南1-2,因此，NeCN指南也与时俱进地首次增加了早期目腺癌的内镜治疗路径，指出首先需对EGC进行内镜的评估和活检，必于组织学类型进行分层，如分化较差或弥漫型，则属于非适宜内镣治疗的EGC而建议接受目切除手术，反之则建议内镜治疗(优选ESD),术后由胃肠病理专业的病理科医师进行治愈性切除评估，其中治愈性切除是指黏膜卜.层浸涧非低分化或未分化类型、无淋巴及脉管浸涧。随后基于术后完整详尽的病理评估选择是否需要外科补救手术、系统治疗或随
5、访。同时，在内镜检查的概述中删去了“尽管部分内镜检查可以在无麻醉的情况下进行，但大部分是在由内镀医师或助理护士实施的清醒镇静卜.进行，或由内镜医师、护土、麻醉护士或麻醉医师实施的更深度麻醉(麻醉监测管理)，部分在内镜检查期间有吸入风险者可能需要全身麻醉”，在诊断中则删去了“细胞学刷片或灌洗在最初诊断时往往不够的，但当活检无法诊断时，则可以用于确认赧症的存在的阐述。尽管NCCN指南对于内镜治疗相关内容的篇幅有所增加，但与H本胃癌内镜治疗指南相比3,无论在治疗前评估和适应证的规定，还是治愈性切除判断和追加治疗的策略，都略显简单和粗糙，究其主要原因，仍与欧美国家内镜治疗总体例数偏少、病理诊断的差异、
6、内镜治疗技术和理念的欠缺密切相关，相信未来NCCN指南也会基于欧美的循证医学证据和实践经验的逐渐积累而不断优化和完善相关内容。2 更加重视以二代测序为代表的新型分子病理检测手段新版NCCN指南在胃癌诊疗的临床路径中，将原来的二代测序(next-generationsequencing,NGS)从“可以被考虑修改为应该被考虑”，并指出如果可用的组织彳丁限，或者病人无法接受传统的组织活检，则单个生物标汜物的连续检测/有限的分子诊断组套检测将耗尽样本。在上述情况下或根据治疗医师的判断，应考虑在临床检验改进修正计划批准的实验室中通过经过验证的NGS分析进行全面的基因组分析。检测的生物标记物也以清堂形式
7、列出，主要包括：人表皮生长因子受体2(HER2)过表达/扩增、免疫组化程序性死亡配体I(PD-1.I)表达情况、微卫星不稳定(microsatc11itcinstabi1.ity,MSI)、肿痛突变负荷(tumormutationburden,TMB)、NTRK基因融合、RET基因融合和BRFV600E突变。同时，诊断检杳的脚注增加“肿瘤EPStein-Ban病毒（EPStein-BarrVirus,EBV）状态正逐渐成为胃癌个体化治疗策略中的潜在生物标记物，但目前尚未推荐用于临床诊疗。但如果肿物形态上存在明显的淋巴样基质，则应进行EBV检测”。从NCCN指南更新内容来看，关注新检测手段的应用
8、和免疫或靶向治疗相关的生物标记物已成为重点，而这也成为近年来恶性肿病精准治疗的热点和趋势。2024年中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会发布r二代测序技术在消化系统肿瘤临床应用的中国专家共识4,其中还增加了FGFR2扩增、MET扩增、EGFR扩增和PIK3CA变异等胃癌潜在治疗阳点的生物标记物并给予不同的推荐度，但在中国等发展中国家和地区的临床应用中NGS仍然存在价格昂贵、质砧控制不稳定、性能验证敏感度不足及临床评价是否符合国内外权威实验室认证等实际问题，也给NGS的全面推行和广泛开展带来不小的难度和挑战。但尽管如此，胃癌自身异质性所决定的必须通过精准检测进而实现精准治疗的理念和思路已逐渐成为共
9、识和今后的趋势。3 增加针对胄癌单一腹膜转移的临床路径腹膜转移是胃癌病人较为常见的转移或复发模式,约20%的胃癌病人在术前或术中诊断有腹膜转移，在新版NCCN指南中，以较大的篇幅增加了胃癌腹膜转移的诊疗策略，尤其体现在胃癌诊疗的临床路径中，单独增加了“胃将单一腹膜转移”的诊疗路径（图1）。其中的要点包括：（1）强调在路径中主要针对胃癌单一腹膜转移或腹腔细胞学检测阳性者，必须通过包括胸、腹、盆腔的增强CT、诊断性腹腔镜检查、PET或PET-CT和病理学结果明确和排除其他远处转移的情况。(2)必须接受不少于6个月的系统治疗，随后再次评估和分期，通过诊断性腹腔镜探查实施腹腔积液或腹腔灌洗液细胞学检杳
10、以及腹膜癌指数(peritonea1.carcinomatosisindex,PCI)的评估，必要时重且活检，也可以考虑再行上消化道内镜检杳。(3)根据再次探杳后的PC1.以及疾病才无进展采用不同的治疗策略：如PCI10或疾病出现进展以及腹膜外转移,则进入后线系统治疗或最佳支持治疗，亦可参加临床试验；如PC1.10、疾病稳定或好转且无腹膜外转移，经过多学科会诊后预计可实现完全细胞减灭，则可以采用细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)加胃切除联合腹腔内化疗(intraperitonea1.chemotherapy,IC)、腹腔热灌注化疗(hyperthermicintra
11、peritonea1.chemotherapy,HIPEC)或腹腔加压雾化(七疗(pressurizedintraperitonea1.aeroso1.izedchemotherapy,PIPAC)的治疗模式，也可以继续系统治疗或参加临床试验，如预计无法实现，则继续系统治疗或参加临床试验。由于IC、HIPEC、P1.PAC均属于外科治疗范畴，因此，在NCCN指南的可切除肿痛手术原则部分也增加了相关说明，主要内容包括在现阶段上述3种治疗方法的循证医学证据有限，大多属于病案报告或小样本研究，并无随机对照研究证实其有效性，但在经过仔细筛选后且肿痛负荷较低的病人中确实取得一定效果，因此，实施前必须经过
12、多学科讨论。作为一种治疗方式其适应证仅限于单一腹膜转移的胃癌病人，而预防性IC/HIPEC/PIPAC对于尚未发生腹膜转移病人则仍属了探索性研究仅推荐在临床试脸中实施。腹膜转移是晚期胃癌治疗中的临床难点和痛点，也成为近年来目粕的研究热点，中国抗癌协会胃癌专业委员会早在2017年就组织国内目癌领域有着丰富腹膜转移诊疗经验的专家编写了胃癌腹膜转移防治中国专家共识5并在2023年进行了更新，对于胃癌腹膜转移的定义、分类、高危因素、诊断和预测、程度评估、预防、治疗及并发症处理等方面进行了共识的修订6o尤其在胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）中对于预防性和治疗性的HIPEC或腹腔常温灌注化疗均有
13、不同程度的推荐，通过系统治疗后有效者（PCIV6）者，亦可考虑切除原发灶并行CRS加HIPEC也成为更新的内容之一6。同时，国内学者也研发了中国H1.PEC技术，建立了高精度、大容最、持续循环、恒温灌注的方法井制定了技术标准7o对比NCCN指南与国内专家共识不难看出，欧美国家和我国在胃癌腹膜转移的诊断方式和标准上基本保持一致，并强调诊断性腹腔镜探杳、规他腹腔游离癌细胞检杳和PC1.评分的重要性，但在治疗手段中则存在一定差异，尤其是NCCN指南中对于CRS加目切除联合ICHIPECPAPAC建议可以在低PC1.评分（WIo分）预计可实现完全细胞减灭病人中实施，与国内专家共识要求的PCIV6仍有所
14、不同，凸显欧美学者对于CRS的青睐。而国内学者则重点关注预防性HIPEC,提出基于局部进展期胃癌D2根治术后和对BorrmannHI和IV型的局部进展期胃癌实施预防性H1.PEe可以显著提高5年生存率的研究结果，对于腹膜转移高危者，可考虑术中或术后早期预防性应用包括HIPEC或腹腔常温灌注化疗，且获得了较高的专家组赞同率6。笔者曾在意大利维罗纳大学附属医院访学，也曾多次参与腹膜转移瘤的CRS加HIPEC手术，结合自身经验，认为在现阶段CRS加HIPEC在国内尚未广泛开展的原因主要包括：（1）CRS由于需要实施全部腹膜转移师的切除，往往涉及多个空腔脏器的切除和消化道重建，手术操作较单纯的胃癌根治
15、术更为电杂，手术时间也更长，而H1.PEC的腹腔化疗时间一般要求1.075h,因此,总的手术时间一般要56h甚至更长，每天能完成的手术例数有限，且仍有较高的术后并发症发生率，在国内胃癌病例资源丰富、手术体量较大中心开展时存在人力、物力、精力巨大投入的实际困难，而在基层医院开展则存在较大的技术瓶颈和安全隐患（2）胃癌的腹膜转移和妇科恶性肿痛、腹膜假黏液痫、结直肠癌的腹膜转移均有所不同，往往同时伴随其他部位的远处转移或超过D2淋巴结清扫范国外的淋巴结转移，因此，能真正实施CRS加HIPEC的病人例数极为方限。（3）HIPEC由于需要超过正常体温的温热灌注一般要求（430.1）C,因此，基本是在术中
16、病人处于麻醉状态下实施，在清解状态下实施病人往往无法耐受，故而治疗次数十分有限。术后的使用则涉及到场地设备条件、一次性耗材费用、操作要求、质地控制、人员资质、住院天数、人力资源等一系列客观条件的限制和困难。（4）H1.PEC的化疗药物选择仍然存在一定争议，包括钳类、紫杉醉类、丝裂霉素等，孰优孰劣缺乏循证医学证据。因此，对于ICHIPECPIPAC以及联合CRS,仍然需要非常慎重选择，并在多学科讨论后选择性实施，同时也需要设计严谨、符合现行治疗标准的临床试脸,进步证实其在胃癌腹膜转移中的价值。4 优化和调整国手术期免液检查点抑制剂的治疗周期尽管免疫治疗或免疫联合化疗在胃癌围手术期治疗中仍然因为缺乏确切的循证医学证据尚未得到肯定，但针对免疫治疗可能获益人群（尤其是dMMR/MSI-H）实施国手术期治疗已经成为临床应用的基本共识。GercorNeonipiga试验采用纳武利无单抗联合伊匹木
