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1、2024白细胞介素6在炎症性肠病中的研究进展(全文)摘要炎症性肠病(IBD)是一种慢性自身免液介导的炎性疾病，其病因、发病机制尚不明确，但普遍认为遗传、环境、免疫等多种因索参与了IBD的发生与发展，其中免疫调控的异常是IBD发生发展的中心环节。白细胞介素6(I1.-6)是一种多效性细胞因子，可以调控先天性和获得性免疫反应，是机体在发生炎症反应时的重要调节因子。本文就I1.-6在旧D病程进展及治疗中的作用进行综述，为临床决策提供依据。【关键词】炎症性肠病旧细胞介素6;免疫调控炎症性肠病(inf1.ammatorybowe1.disease,IBD)是一种主要累及消化道的慢性非特异性炎性疾病,包括
2、溃疡性结肠炎(UICeratiVeCo1.itiS,UC)和克罗恩病(Crohnsdisease,CD)1随着生活方式和饮食习惯的改变，如今IBD已成为一种全球性疾病2。随着对IBD免疫研究的不断深入，细胞因子在IBD中的作用也越来越受到重视，许多针对细胞因子的生物制剂应运而生，IBD的治疗也进入了生物制剂时代3h白细胞介素6(inter1.eukin-6,I1.-6)作为一种多效性细胞因子，在IBD免疫发病机制中发挥重要调控作用，与IBD相关并发症的发生密切相关，同时可作为生物标志物对疾病的活动性、药物的治疗反应等有重要的预测作用。本文就I1.-6在IBD中的作用进行综述，旨在强调I1.-6
3、在IBD中的临床意义，为临床决策提供依据。一、I1.-6的生物学特点最早发现I1.-6来源于辅助性T(The1.per,Th)细胞的亚群，被认为是来自Th2细胞的种细胞因子4此后有研究证实I1.-6也可由单核巨噬细胞、纤维母细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、肝细胞等多种细胞产生I5,6(,其通过与膜结合型的I1.-6受体(membraneI1.-6receptor,mI1.-6R)或者循环中的可溶性I1.-6受体(so1.ub1.eI1.-6receptor,sI1.-6R)结合发挥作用I1.-6R由两种糖蛋白组成,分别是I1.-6R和符膜蛋白gp1.30I1.-6B亚基，I1.-6以低
4、亲和力结合I1.-6R,然后识Jgp1.30,三者结合形成有生物活性的复合体。其中gp1.30还参与I1.-6家族咫他成员的信号传递过程，如I1.-27、I1.-11、抑痛素M(OSM).白血病抑制因子(1.IF)等。I1.-6的信号传导主要有3种：经典信号传导、反式信号传导和反式提呈。经典信号传导是I1.-6与mI1.-6R结合发挥抗炎作用；反式信号传导是I1.-6先与血清或组织液中的sI1.-6R结合发挥促炎作用；反式提呈是指I1.-6与树突状细胞的mI1.-6R结合发挥促炎作用7)o以上3种信号传导模式中，I1.-6与其受体结合之后均被提呈给在细胞表面表达gp1.30的T细胞，均可导致g
5、p1.30同源二聚化，之后激活细胞内信号通路如JanUS激能(Januskinase,JAK)、信号传导和转录激活因子3(signa1.transducerandactivatoroftranscription3,STAT3)丝裂原活化蛋白激醐(MAPK).璘脂酰肌醉3-激酶(PI3K)等71I1.-6的生物学功能众多，主要有诱导急性期蛋白、调节肿痂生长、调控免疫应答、影响神经内分泌系统及血液系统等作用。在全身性感染时，I1.-6较其.他炎性指标升高更显著，与患者地后也密切相关。在长期慢性炎症反应中，I1.-6还可能参与纤维化的形成。二、I1.-6在IBD发生发展中的作用研究表明，环境因素、肠
6、道曲群等作用于IBD患者遗传易感者会激活免疫系统,产生细胞因子。促炎细胞因子I1.-1、I1.-2、I1.-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-,TNF-a)、Y干扰素(interferon,IFN)等与抗炎细胞因子I1.-10、I1.-35、转化生长因子0(TGF-)等之间的失衡是引起肠黏膜损伤的重要因素。其中I1.-6作为一种重要的细胞因子，是炎症反应的重要调节剂，在旧D的发生发展中发挥重要作用。1. I1.-6与IBD发生机制的关系：I1.-6是固有免疫和适应性免疫之间的桥梁，是IBD发病的中心细胞因子。固有免疫细胞如巨噬细胞在病原体的刺激下分泌I1.-6等细胞因子
7、，I1.-6主要与sI1.-6R结合通过反式信号通路诱导新血管生成，增加血管通透性，从而使白细胞聚集到炎症部位介导急性期炎症反应；而随着炎症的持续，以中性粒细胞为主的白细胞会转化为单核细胞及T细胞，此时急性炎症会逐渐进展为慢性炎症【8Jo通常认为IBD的发痛是辅助性T细胞(Th1、Th2、Th17)和调节性T细胞(Treg)之间的稳态平衡被破坏，过度产生促炎细胞因子，过度激活肠黏膜免疫炎症反应。研究指出CD主要与Th1.细胞和Th1.7细胞相关，UC主耍与Th2细胞相关。在CD患者中，巨噬细胞许先分泌I1.-12作用于抗原呈递细胞,使其分泌IFN,IFN可活化单核巨噬细胞使其分泌大量的TNF-
8、a、I1.-6、I1.-I等促炎因子，参与肠道黏膜炎症反应9U在Ue患者中，由抗原呈递细胞分泌的I1.-4可激活STAT-6通路,使ThO细胞转化为Th2细胞，Th2细胞可分泌I1.-4、I1.-5、I1.-23等促炎因子，从而参与肠黏膜炎症反应10J1.-6等促炎因子的存在可以诱导ThO细胞转化为ThhTh1.7及Th2细胞9,活化后的T细胞通过度分泌I1.-I、I1.-2、TNF-a、IFNY等大量的细胞因子参与肠道炎症反应，同时I1.-6亦可通过发挥其抗凋亡特性，维持肠黏膜炎症部位T细胞的活性111,促进炎症反应的持续性。因此，比-6通过调节固有免疫和适应性免疫应答在IBD发生中扮演重耍
9、角色。2. I1.-6与IBD相关肠纤维化的关系：IBD相关肠纤维化是一种发生机制较为复杂的慢性病理过程，超过30%的CD患者及约5%的UC患者会发展为纤维狭窄，最终会演变成肠梗阻12。目前IBD相关肠纤维化的治疗主要局限于外科及内镜下手术，并且治疗后复发率较高，因此，寻找方效的治疗靶点对肠纤维化的预防和治疗有重要临床意义。有文献曾报道I1.-6参与肝脏纤维化I13),其与肠纤维化的研究相对较少，但目前研究证据指出I1.-6与肠纤维化的发生密切相关。有学者研究钙黏蛋白-11与肠纤维化关系时发现，利用TNF-a.I1.-6等剌激成纤维细胞可以增强钙黏蛋白-11的表达，从而增加胶原蛋白的分泌，刺激
10、纤维化形成14Jo亦有研究表明，同型半胱疑酸可通过促进I1.-6的表达诱导结肠炎大鼠进展为肠纤维化15。最近Zhao等16发现I1.-6与I1.21可以通过活化STAT3实现对Th1.7细胞来源双调能门(amphircgu1.in,Areg)的转录调控，三Th1.7细胞来源的Areg可以进一步活化肠道肌成纤维细胞哺乳动物宙柏霉素靶点(mTOR)和丝裂原细胞外激施(MEK)通路促进人肠道肌成纤维细胞增殖和迁移，最终可导致CD肠纤维化形成。此外，近年来关于I1.-6与肠纤维化的关系亦有矛盾的报道。NijhUiS等17体外培养CD患者的成纤维细胞，发现miR-29b可以通过I1.-6/I1.-8上调
11、微样细胞白血病1(mye1.oidce1.1.1.eukemia-1,MC1.-1)蛋白的表达从而起到抑制纤维化的作用，提示miR-29bI1.-6I1.-8MC1.-1.1.轴可能对肠纤维化的发生起到保护作用。一项探究放射性肠炎与I1.-6信号通路关系的研究发现，使用射线分别照射I1.-6基因敲除小鼠和野生型小鼠，敲除了I1.-6基因的小鼠结肠表现出更为严重的炎症反应，并且应用抗I1.-6R治疗的小鼠其炎症损伤及肠道纤维化更为严重181,由此进一步提示I1.-6可能起到抗炎、抗纤维化的作用。以上有限的证据表明I1.-6参与了肠纤维化的发生发展，但I1.-6在肠道中属于促纤维化因子还是抗纤维化
12、因子,较高的I1.-6水平是否可以预示IBD患者进展为肠纤维化的概率增加，仍需要更多的动物实验及临床研究证据支持，这将对今后IBD相关肠纤维化的预防有着重要意义。3. I1.-6与IBD相关结直肠癌的关系：随着IBD病程的延长，发生恶性肿痛的风险也在增加CK期慢性炎症会导致上皮细胞损伤，刺激上皮细胞增殖、异型增生以及癌变。IBD相关结直肠癌是IBD最严重的并发症之一，占IBD患者死亡原因的10%15%19。结直肠痛的发生率在IBD诊断后810年开始增加，病程10、20与30年的亚洲UC患者发生癌变的风险分别为0.02%、4.81%和13.91%200一项动物实验应用葡聚糖硫酸钠和唯唯甲烷诱导小
13、鼠发展为IBD相关结肠癌,通过研究体外培养的结肠癌细胞,证实I1.-6可通过反式信号传导激活JAK-STAT3通路，刺激上皮细胞增殖，向癌症的方向发展I21J0Wu等22应用miRN-320拮抗I1.-6R/STAT3的表达后，可显著抑制IBD相关结肠癌小鼠的肿瘤发生。此外，一项临床研究收集了非活动性UC、活动性UC、UC伴低级别异型增生、UC伴高级别异型增生、UC合并结比肠肿病患者肠道黏膜活检标本，通过免疫组化方法测定I1.-6、P-STAT3、细胞因子信号转导抑制因子3(suppressorofcytokinesigna1.ing3,SOCS3)的表达,发现在异型增生及肿痛患者标本中I1.
14、-6与p-STAT3的表达显著增加I23o美国一项临床研究收集26例散发结直肠癌与62例IBD相关结直肠癌患者的手术标本，通过免疫组化方法测定I1.-6、I1.-6R、STAT3和SOCS3等指标，发现I1.-6/I1.-6R-STAT3-SOCS3信号通路的失调可能与IBD相关结直肠将有关24h上述研究表明I1.-6的高表达可能诱发IBD患者发展为结直肠癌。对于I1.-6高表达的IBD患者，是否需要预防性阻断I1.-6以预防结直肠癌的发生，尚福更多的研究证据。三、I1.-6对IBD的预测作用如今IBD的治疗模式已经从传统治疗转为生物制剂治疗,越来越多的患者选择应用生物制剂以达到临床缓解及黏膜
15、愈合。但目前生物制剂的种类众多，在选择治疗方案上需要多方权衡，并且在应用生物制剂治疗过程中可能会出现失应答现象。因此，若有非侵入性血清学标志物能够预测疾病活动并在选择治疗方案前可以预测失应答的发生率,这将对IBD的诊疗具有重要意义。1. I1.-6预测IBD疾病活动：红细胞沉降率、C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、粪便钙卫蛋臼等炎性指标通常被用来评估IBD患者的疾病活动，而I1.-6作为肠道炎症反应的重要调节因子，可能比上述炎性指标有更好的评估预测作用。加拿大一项队列研究纳入11例健康孕妇和76例IBD孕妇，通过测定孕前3个月到产后12个月的血清细胞因子水平,发现在IB
16、D女性中,妊娠早期I1.-6(0.648pgm1.)和I1.-22(0.624pgm1.)水平的升高与孕期IBD疾病活动有关25hIBD本身存在免疫异常，妊娠期间母体为建立母婴之间的免疫耐受导致机体免疫状况进一步变化，而免疫调控的异常可能会显著影响IBD的妊娠相关结局。因此,妊娠早期监测细胞因干水平才一定意义。此外，红细胞沉降率、CRP等虽然可以用来反映IBD患者临床疾病活动,但与内镜卜.肠道黏膜炎症活动的相关性欠佳。荷兰一项研究纳入了118例IBD患者和20例健康对照者，其中对71例IBD患者进行内镜评估，并分析10种炎性指标，结果显示I1.-6联合血清淀粉样浅白A(SAA)、I1.-8和嗜酸性粒细胞趋化因子-1能够可靠地预测IBD的内镜疾病活动度261由此进一步表明，I1.-6在IBD临床和内镜活动性监测中发挥重要作用C2. I1.-6预测IBD治疗结局：虽然生物制剂
