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1、2024钠-葡荷糖协同转运蛋白2抑制剂在糖原累积病Ib型中的应用研究进展要点(全文)摘要糖原累积病Ib型(g1.ycogenstoragediseasetypeIb,GSDIb)是一种常染色体隐性遗传性糖代谢异常疾病。GSDIb患者除具有精原累积病I型所共有的代谢异常表现外，还可出现中性粒细胞减少及反复感染、口腔和肠道黏膜溃疡、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎等，而这些特殊症状的具体发生机制仍未被完全阐明。钠-葡简糖协同转运蛋白2抑制剂可通过降低GSDIb患者血浆中1,5-脱水葡萄糖醇的浓度，提高其中性粒细胞计数并改善其功能，同时缓解相关临床症状，故而该药物被越来越多地应用于GSDIb患者的治疗
2、。该文将对GSDIb患者中性粒细胞减少机制以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在GSDIb疾病治疗的动物研究基础及临床应用进行综述。关键词：糖原累积病I型;钠-葡萄糖协固转运假白2;中性粒细胞减少糖原累积病Ib型(g1.ycogenstoragediseasetypeIb,GSD1b)是由编码物的糖6璘酸转移的(g1.ucose-6-phosphatetrans1.ocase,G6PT)的S1.C37A4基因突变引起的遗传性糖代谢异常疾病。GSDIb患者一方面由于糖原在肝脏、肾脏和肠黏膜大心堆积，出现生K发育落后、肝脏和肾脏增大以及空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等生化异常；另方面由
3、于中性粒细胞数量减少和功能障碍，导致反复细的感染、口腔和肠道黏膜溃疡、炎症性肠病等1。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentg1.ucosetransporters2,SG1.T2)抑制剂可抑制肾小管对于前萄糖和1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-anhydrog1.ucito1.,1,5-AG)的垂吸收，从而降低其血浆浓度。2020年SG1.T2抑制剂被提出可用于改善GSDIb患者中性粒细胞减少症及中性粒细胞功能异常2。此后，越来越多的研究开始关注于SG1.T2抑制剂作用机制及临床应用。本文就SG1.T2抑制剂在GSDIb中的作用机制及临床应用进展进行综述。1 SG1.T2抑制
4、剂在GSDIb中应用的机制1.1 GSDIb患者中性粒细胞减少的机制在细胞内,G6PT的主要功能为将前萄糖-6-璘酸(g1.ucose-6-phosphate,G6P)转运至内质网，进而使其在内质网腔中被水解为葡萄糖以维持空腹血糖正常。在内质网膜内存在有两种G6P水解醐，一种为箱萄糖6磷酸懒-(G6Pasc-),另一种为葡荀糖6磷酸陶-0(G6Pase-B)3。不同于G6Pase-主要在肾脏、肝脏、小肠等糖异生组织器官中表达，G6PT及G6Pase-B在人体各种组织中均才表达4。G6Pase-异常是GSDIa型的发病基础，G6PT异常则为GSDIb患者的主要特征。在GSDIb患者中存在中性粒细
5、胞减少和中性粒细胞功能障碍，同时编码G6Pase-6的基因异常可导致重度先天性中性粒细胞减少症(severecongenita1.neutropenia,SCN)50这表明G6PT与G6Pase-0在中性粒细胞的存活及功能中发挥重要作用6。1,5-AG是种前萄精类似物，为人体内主要的多元解糖物质之一。在正常情况下，1,5-AG经过肾小球滤过，并在肾小管中被主动重吸收，由于其主要来源于食物，且很难在体内代谢，故其在血浆中的浓度在血铺正治的条件下保持恒定7。目前普遍认为，当1,5-AG进入细胞后,可被前简糖磷酸化施(如己糖激醐等)磷酸化为G6P结构类似物1,5无水葡御糖醇6磷酸(1,5-anhyd
6、rog1.ucito1.-6-phosphate,1,5-AG6P),然后通过G6PT转运到内质网腔内，井在G6Pase-的主要作用卜，去璘酸化生成1,5-AGo因此，当G6PT或者G6Pase-B这两种蛋白中的一种存在异常时，1,5-AG6P就会在中性粒细胞中累积。由于1,5-AG和葡萄糖具有相似的结构及代谢过程，故1,5-AG6P的积累会抑制糖酵解的第一步，限制了己犍激能将循萄糖磷酸化为G6P的能力8。因此，GSDIb及G6Pasc-缺陷患者表现出中性粒细胞中葡萄糖的摄取和利用减少。而中性粒细胞生存及功能主要依赖于精酵解供能维持9G6P对于产生与维持细胞生存所需的腺甘二磷酸、粒细胞呼吸爆发
7、所需的还原型辅能n、蛋白质糖基化所需的多聚糖至关重要。此外，内质网对俄白质的折控加工与稳态维持都需要G6P参与。而近年来，G6Pase-缺陷及GSDIb研究亦支持了上述结论：相较于对照组健康人群,GSDIb患者的中性粒细胞中堆积了大量的1,5-AG6P10o故可推测，在中性粒细胞中，G6PTG6Pase-B复合物除对G6P进行去磷酸化，同时具有对1,5-AG6P去磷酸化的功能,且G6Pase-B更易选择1,5-AG6P作为水解底物发挥作用。因此，GSDIbG6Pase-缺陷患者可出现中性粕细胞减少及中性粒细胞功能障碍，以及由此导致的免疫紊乱，如反豆出现细曲感染、口腔溃疡、炎症性肠病等。1.2S
8、G1.T2抑制剂治疗GSDIb的基础研究Veiga-da-Cunha等10观察到1,5-AG6P对中性粒细胞僭萄糖的提取及利用存在不利影响，进一步推测血浆中1,5-AG的减少可增加中性粒细胞的糖解解能依供应和细胞代谢活性，同时减少其凋亡。既往应用于糖尿病治疗的药物SG1.T2抑制剂如恩格列净、达格列净等，已被证实可抑制葡萄糖和间接抑制1,5-AG重吸收，从而降低1,5-AG的血求浓度11。同时在对正常小鼠及G6Pase-0缺陷小鼠应用SG1.T2抑制剂的效果现察中发现：与正常对照组小鼠相比，G6Pase-0缺陷小鼠的中性粒细胞中累积了大量的1,5-AG6P,并且出现了中性粒细胞减少症。当G6P
9、ase-缺陷小鼠被喂食富含1,5-AG的食物后，其1,5-AG6P的累积进一步增加，而在服用SG1.T2抑制剂后，K1,5-AG的血浆含量及1,5-AG6P的累积明显减低，同时几乎未出现中性粒细胞减少症100此后，另一项研究同时在G6PT缺陷小鼠模型中应用另一种SG1.T2抑制剂达格列净，发现达格列净可降低1,5-AG6P的细胞内累积，改善中性粒细胞计数及功能，并进步发现，该药物亦可改善单核细胞和巨噬细胞对巨噬细胞集落刺激因子的反应12。同时，达格列净较恩格列净起效更快，半衰期更长，是一种潜在的能更有效改善GSDIb患者中性粒细胞减少及功能的SG1.T2抑制剂。2SG1.T2抑制剂治疗GSDI
10、b的临床应用2.1 治疗方案及疗效长期以来，定期注射粒细胞集落刺激因子(granu1.ocyteco1.ony-stimu1.atingfactor,GCSF)被认为是治疗GSDIb患者中性粒细胞减少的标准方案13,然而GCSF治疗却无法改善中性粒细胞功能异常，并存在诱发脾肿大和急性髓系白血病等疾病的风险。自2020年SG1.T2抑制剂首次用于治疗GSDIb患者中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍以来2,越来越多的GSDIb患者应用SG1.T2抑制剂(主要为恩格列净)的治疗，其药物剂肽范围为0.109mg(kgd),中位剂量为0.35mg(kgd)成人0.3mg(kgd),儿童04mg(kgd)
11、,不同的给药频率对治疗效果及不良反应无明显影响。治疗后除中性粒细胞计数明显匕升外，GSDIb患者腹痛、腹泻、复发性口腔或生殖器渍疡、反豆感染和贫血等临床症状均得到不同程度的改善,绝大部分GSDIb患者可以停用GCSF或降低GCSF治疗频率14。表1将截至2024年1月以个案报道形式发表的24例有详细病史及临床数据的GSDIb儿童患者基本情况、用药方案及治疗效果进行总结2,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24：最小患者年龄1岁，其中5例为幼儿患者，最长用药时间为28个月。其中12例患者治疗后血中性粒细胞何化爆发功能得到了改善，9例患者血浆中的1,5-AG水平在治疗后出现下降
12、。2024年欧洲学者发表的国际研讨会共识认为，所有存在中性粒细胞减少症或具有中性粒细胞功能障碍相关临床症状(如反复感染、腹痛腹泻等)的GSDIb的患者，均应使用恩格列净治疗：起始剂量为0304mg(kgd),每日晨起服用1次,同时密切监测血糖及尿糖变化,如初次服用后24h内出现持续尿糖阳性或低血糖的患者，可考虑分2次服用，所有患者用药后24周均应尝试逐渐停用GCSF治疗。由于血求1,5-AG水平受到饮食、药物以及肾小管功能障碍等疾病状态的影响，目前尚无法作为SG1.T2抑制剂治疗GSDIb的特异性指标，可作为参考指标进行选择性监测25。2.2 药物的不反应目前SG1.T2抑制剂被美国食品药品监
13、督管理局批准用于2型糖尿痛患者的血糖控制治疗，其中仅有恩格列净可用于10岁以上儿童26。故对于GSDIb和G6PC3缺陷患者，尤其是儿童患者，SG1.T2抑制剂的使用为超适应证治疗。项包括112例GSDIb患者的国际问卷调查的统计提示，使用SG1.T2抑制剂的治疗期间最常见的不反应为症状性低血糖（18%）,此外泌尿生殖系统真菌感染（3%）、尿路感染（7%）、乳酸酸中毒（5%）、酮症酸中毒（1%）、皮疹（3%）、瘙痒（1%）、脱水（1%）及过敏反应（1%）也均有出现14,但由于低血糖和乳酸性酸中毒也是GSDIb的典型临床表现，故无法确定其是否与药物治疗相关。3展望SG1.T2抑制剂可改善GSDI
14、b患者中性粒细胞能砧供应，减少其凋亡,但该药物在GSDIb患者中应用时间较短27,28,其安全性及有效性数据仍非常有限，长期应用是否会发生不良反应尚无法预知，故在应用该类药物时，仍需小剂量起始，严密监测其可能出现的不良反应。此外有研究认为，SG1.T2抑制剂通过抑制倘萄糖重吸收，使原尿中前萄糖增加，从而间接阻止1,5-AG被其本身的转运体SG1.T5重吸收，降低血浆1,5-AG浓度29。随着对该机制研究的深入，SG1.T5受体抑制剂有望成为治疗GSD1b患者潜在的特异性药物。目前已有研究将SG1.T2抑制剂应用于治疗SCN患者,亦获得了较好的疗效30。这也从侧面支持了G6PTG6Pase-0豆合物与G6PTG6Pase-复合物水解底物选择性不同的推论，亦为该类药物在其他疾痛中的应用，以及GSDIb患者中性粒细胞减少及功能障碍的机制的进一步探索，提供了研究方向。参考文献（略）
