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1、A1.port综合征的治疗进展2024(金文)摘要A1.POrt综合征(A1.POrtSyndrOme,AS)是一种遗传性肾病，主要表现为血尿、蛋白尿和进行性肾功能衰竭。其特征是IV型胶原基因CO1.4A34A5突变导致肾小球基底膜缺陷，分别导致IV型胶原a3、a4和a5链缺陷。目前还没有颈防或根治AS的方法，常规应用肾索-血管紧张索-傕固耐系统抑制剂，以减缓肾脏疾病的进展和延长生存期。在回顾性研究中发现宙米普利可以延迟终末期肾病的发生，支持了早期启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断是非常而要的。随若对AS发病机制解的进展，目前正在研究的创新治疗方法的发展也达到高峰。该文将综述预防AS肾脏疾病
2、进展的治疗新靶点。AIPort综合征(A1.POrtSyndrOme,AS)又称遗传性肾炎，是一种遗传性进行性肾小球疾病，通常与感音神经性听力损失和眼部异常有关。据报道,AS的发病率约为1:50001.:10000,发病年龄多在10岁前，临床表现多样，部分患儿于青春期可发展至终末期肾病(endstagerena1.disease,ESRD)1.0IV型胶原送白缺陷导致典型的肾小球基底膜(g1.omeru1.arbasementmembrane,GBM)分裂，足细胞脱落，肾小球硬化与细胞外基质沉积以及早期肾纤维化及ESRD2o该病预后差，目前尚无根治性治疗方法，仅采用肾单位保护药物延缓进展至ES
3、RD。常规治疗AS主要应用肾索-血管紧张素-醛固阳系统(reninangiotensina1.dosteronesystem,RAAS)抑制剂，以减缓肾脏疾病的进展和延长生存期。本文将综述预防AS肾脏疾病进展的治疗新靶点：包括11服核因子红系相关因子2(nuc1.earfactorerythroid2-re1.atedfactor,Nrf2)激活剂甲基巴多索降、1.)1.-microRNA(miRNA)-2K抗疟药羟飙喋、降糖药物二甲双弧和1型胶原蛋白受体抑制剂。分子伴侣治疗、基因治疗和干细胞治疗也简要述及。1 AS保护性药物RAAS抑制剂1.1 血管紧张素转换而抑制剂(angiotensin
4、convertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorb1.ocker,ARB)研究表明早期开始使用ACE1.治疗的AS患者获益更大，特别是在治疗开始时有孤立性血尿或微晶白蛋白尿的患者3。Yamamura等研究了一组患有Cc)1.4A5变异X连锁ASfX-IinkA1.portsyndrome,X1.AS)的男性患者，表明无论CO1.4A5基因变异的类型如何，ACEI和(或)ARB治疗均具有保护肾脏作用。1.2 盐皮质激素受体阻滞剂有研究评估联合使用螺内胎加雷米普利治疗CO1.4A3的小鼠与雷米普利单药治疗的区别，结果显示双
5、重治疗延缓r肾脏疾病进展并减少蛋白尿和纤维化。然而，存活率并没有改变。这可能是由于双重治疗的不良反应如高钾血症导致过早死亡5。研究者发现非俗体盐皮质激素受体阻滞剂非奈阳延缓糖尿病肾病患者慢性肾脏疾病(ChroniCrena1.disease,CKD)进展,这些有利的研究结果提示书必要测试其在非糖尿病性CKD的疗效6。1.3 钠葡荷糖协同转运蛋白2抑制剂(SOdiUm-g1.ucosecotransporter2inhibitors,SG1.T2I)SG1.T21通过阻断肾近曲小管葡萄糖量吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖。SG1.T2I不依赖胰岛素，由于葡御糖诱导的渗透性利尿和伴随的尿钠排出增多
6、，导致入球小动脉血管收缩、肾小球内压降低和蛋白尿减少，因而具有肾保护作用。彳大量证据表明SG1.T2I在减缓糖尿病和非糖尿病性CKD的进展方面有益处7,8。在一蛆5例平均年龄10.4岁的AS患儿中，使用SG1.T2I达格列净耐受性良好，12周后送白尿减少22.6%(90SG1.T2I的肾保护作用也是通过降低肾脂肪毒性来介导的，Wright等10在AS小鼠模型中发现仔腑肪毒性是致病的CSGT1.2I治疗AS疗效还有待探索。2 AS的新疗法2.1 甲基巴多索降甲基巴多索隆是一种抗氧化炎症调节.剂，是一种半合成三菇类化合物，可激活Nrf2,NH2是种转隶因子，可调节炎症、轼化应激和细胞能量代谢等多个
7、基因的表达，并抑制核因子-KB(NF-KB)的激活，NF-KB是细胞内重要的核转录因子，介导炎症和活性氧的产生11。为期52周的11期CKD/2型糖尿病肾功能临床试脸结果显示，甲基巴多索隆显著增加了2型糖尿病和CKD期患者的肾小球滤过率12。CARD1.NA1.是项国际、多中心、H11I期临床试酷，旨在研究甲基巴多索隆在治疗符合条件的AS患者中的安全性、耐受性和有效性。用近，CARDINA1.m期研究评估组AS患者使用甲基巴多索隆的疗效，157例患者被随机分配接受每日一次口服甲基巴多索隆(n=77)或安慰剂(n=80),评估治疗48周和100周后，安慰剂及甲基巴多索隆治疗后患者的肾小球滤过率的
8、变化，结果表明甲基巴多索降并未能有效缓解AS的肾脏疾病进展11。目前还缺乏有力的AS动物模型或其他AS或CKD临床试验数据来表明甲基巴多索龙能够存效地延缓肾功能衰退。2.2 抗-miRNA-21MiRNAs是一种短而非编码的RNA,可调方基因表达和许多疾病过程，miRNAs在肾脏疾病中发挥重要作用13。研究表明miRNA-21在肾脏的多种细胞中广泛表达，并在多种急性和慢性肾脏疾病中上调。研究发现miRNA-21在多种肾脏疾病中失调，包括ASC一项研究结果表明，在Co1.4A3小鼠肾脏中miRNA-21表达上调，使用抗-miRNA-21寡核甘酸可以显著延缓肾脏疾病进展并提高存活率14。目前正在进
9、行临床11期试验。2.3 羟家喋抗疟药羟负啜是一种免疫调节药物，常用于治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病。其通过抑制To1.1.样受体信号传导和降低CD154表达抑制细胞因子和T细胞的产生来阻断免疫系统.一项病例对照研究比较在IgA肾病合井蛋白尿患者中应用羟氯喋和精皮质激素的安全性和有效性。在.6个月的时间里，羟氯啜对蛋白尿的降低仅略低于糖皮质激素。然而，羟斌嚎比糖皮质激素治疗更安全15。一项评估羟氯喋在X1.AS（临床试验官方检索号：NCTo4937907）患者中的安全性和有效性的II期随机对照试救iE在匕海市儿童医院进行。纳入的患者包括已经服用稳定剂量依那普利6个月的AS患者16。2.4 二甲
10、双胭二甲双膝是一种口服降糖药,能有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，低血糖风险低.在AS的小鼠模型中，使用二甲双胭可以减少蛋白尿并改善肾脏疾病的进展。二甲双胭可抑制肾脏炎症、纤维化和肾小球损伤。与氯沙地单药治疗相比，二甲双胭和氯沙坦的双重治疗延长ras小鼠的生存期“根据转隶组分析，二甲双服和加沙坦修饰了与炎症和代谢相关的足细胞相关分子通路。此外，二甲双.孤还能调节与代谢相关的多个基因，而氯沙坦不影响这些基因17。这项研究提出了RAAS抑制剂和二甲双胭联合治疗非糖尿病性CKD减缓CKD进展并延长生存期的可能性。考虑到二甲双胭的低成本和广泛的可获得性，可能会在研究试验中进步探索。2.5 盘状结构
11、域受体1.(discoidindomainreceptor1,DDR1.)抑制剂DDRI是种由胶原刺激产生的酪瑟酸激醉受体。它参与了纤维化疾病的发展。据报道，缺乏DDR1.的CO1.4A3-/-小鼠可防止蛋白尿和肾功能衰竭的发生，这表明DDR1.是一个可维的治疗靶点18。DDR1.抑制剂可使Co1.4A3-/-小鼠浅白尿和肾纤维化轻度降低19。3分子伴侣在必因突变引起的遗传性疾病中，内质网中的蛋白质错误折叠导致功能改失或毒性作用，即内质网应激。分子伴侣是一种广泛存在的分子，通过附着和稳定未折叠的蛋白质，使其具方功能，并正确地运输到它们的功能位点，从而实现正确的蛋白质组装。利用分子伴侣疗法作为一
12、种潜在的治疗蛋白质错误折叠疾病的方法已成为临床研究的主要目标之一。据估计约有51%男性XI1.AS20和大约40%男性和女性常染色体隐性遗传型AS患者21显示错义突变是导致他们AS的原因C一项对X1.AS男性成纤维细胞系的研究表明，使用分子伴侣苯基丁酸（PhenyIbUtyriCaCid,PBA）增力|了IVa5mRNA的胶原水平，并降低内质因应激和自噬，这些结果提示了AS新的病理机制和进一步的治疗靶点。分子伴侣治疗可以进一步延长肾功能衰竭及肾功能衰竭需要透析的时间22）。当口服PBA治疗CO1.4A1突变小鼠时（CO1.4A1突变可导致脑出血等相关脑血管疾病），无论是作为一种预防性治疗，还是
13、已确诊的疾病，发生J内出血的病例都更少。表明使用分子伴侣靶向内质网应激可以治疗Co1.4A1相关脑血管疾病。然而，PBA并不能阻止眼睛和肾脏缺陷的发展23。4基因治疗基因治疗是为了治愈疾病而纠正缺陷必因的实验技术。最近上海市儿童医院Sun等24使用整合游离仙台病毒技术，从一例携带CO1.4A5基因突变患者（先证者的母亲，自幼有孤立性血尿史的患者）的真皮成纤维细胞中成功诱导多能F细胞系，该技术将为研究X1.AS的致病机制提供有效的资源，同时也为治疗提供了疾病模型。Daga等25近期的一项研究表明，从尿液中提取足细胞系细胞是可行的，可以重现这些特定细胞的生理状况，从而在实验干预后有效地确定C01.
14、4变异校正指数C该新工具应用于AS的两种不同形式的遗传传播，X连锁和常染色体显性变异，使用自失活双质粒方法，其中同源修复主要是由自裂化脓性链球菌内切懒Cas9结合巨细胞病毒的单导RNA诱导DNA损伤,而另一个质粒携带双鞋DNA供体片段C该方法的校正率非常高,CO1.4A3基因的校正率为44%。Yamamura等26开发了一种外显子跳过疗法，可以阻止AS肾衰竭的进展，研究提示外显子跳过是种有前景的治疗方法,可用于治疗男性X1.AS截断突变病例.5干细胞疗法诱导多能干细胞作为AS的治疗可能是基于这些细胞毋终会迁移并移入肾小球，分化成有功能的足细胞并产生新的健康的GBM”271一项研究表明移植前3个
15、月的人类胎儿绒毛膜干细胞进入AS小鼠模型可以延缓肾脏疾病的进展28。目前干细胞移植仍停留在动物实验阶段，临床研究尚不充足。6肾移植肾移植通常是进展为ESRD的AS患者最佳治疗方法。Ke1.1.y等29报道AS肾移植患者20年生存率为70.2%,其他肾脏疾病肾移植患者中20年生存率为44.8%。由此可见，AS患者肾移植效果比其他原因引起的ESRD患者肾移植效果更好。7小结与展望AS是一种常见的遗传性肾脏疾病，目前还没守彳效的治疗方法。传统治疗使用RAAS抑制剂的目的是延缓肾功能进展到肾衰竭。目前正在研发针对疾病的不同阶段的AS药物。试验性药物可能针对GBM的功能改变或足细胞和内皮细胞GBM之间的相互作用。其他新药物以小管细胞损伤或炎症、疾病晚期纤维化为靶点，基因治疗疾病早期缺陷的胶原蛋白链，可能是有效的根治方法。未来仍需对创新疗法治疗AS进行深入研究，进一步明确创新疗法治疗AS的疗效.
