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1、NK细胞在自身免疫性疾病中的作用机制研究进展2024(全文)摘要NK细胞是一种由淋巴样祖细胞分化而来的大颗粒淋巴细胞，通过发挥细胞毒性功能和产生细胞因子，主要在抗病毒和抗肿痛中发挥重要作用。NK细胞功能的改变或调节的失衡与自身免疫性疾病的发生息息相关，但其在自身免疫性疾病中的研究报道较少。此外，NK细胞作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，在炎症和免疫调节中的作用同样值得深入探讨。该文对NK细胞在类风湿性关节炎、过敏性紫域以及系统性红斑狼疮中的相关研究进展作一综述，以协助进一步了解NK细胞与T、B细胞之间的关系及其在自身免疫性疾病发病机制中的作用。NK细胞是一种由淋巴样祖细胞分化而来的大颗粒淋巴
2、细胞，具有影响先天性和适应性免疫应答的作用1。NK细胞起源于骨愉,广泛分布于全身，这些NK细胞称为普通NK(COnVentiOnaINK,cNK)细胞，通过循环迁移到不同的组织后成为组织驻留NK(tissue-residcntNK,trNK)细胞2。免疫抑制网络中的调节性NK细胞能激活髓系抑制性细胞，在不同组织和病理条件下特异性抑制NK细胞免疫。目前认为NK细胞的过度活化或功能障碍与各种炎症和自身免疫性疾病的发病机制有关，但相关的研究报道比较才限,本文主要就NK细胞在类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、过敏性紫初Henoch-Schbn1.einpurpura,HS
3、P)、系统性红斑狼疮(SyStemiC1.upuserythematosus,S1.E)中的作用进行综述。1 NK细胞的分类与功能在人类中，依据CNK细胞上CD16和CD56的表达差异，NK细胞可分为两大类，CD16+CD56dimNK细胞亚群在外周血中占大多数，低表达NKP46和CD94NKG2A,高表达KIRS和CD94NKG2C,穿孔素和颗粒酶表达也较强，某些其他标记，如CD57、K1.RG1.和PEN5,仅由CD56dimNK细胞表达，这类NK细胞亚群的细胞毒性功能较强；而CD161o-CD56brightNK细胞亚群占外周血15%左右，特征性表达抑制性MHCI类受体、CD94/NKG
4、2A,以及激活性受体NKp46,它们大多缺乏对KIRs和激活性MHC类受体的表达，主要在次级淋巴器官中富集，产生丰富的细胞因子，调节免疫反应trNK细胞与循环和广泛分布的cNK细胞不同,trNK细胞在肝脏和黏膜屏障中富集。有研究表明，trNK细胞具存半抗原、病毒和细胞因子诱导的记忆功能，再刺激NK细胞时，NK细胞的细胞毒性增强，产生的细胞因子活性增强2。NK细胞亚群参与T细胞、B细胞、树突状细胞(dendriticce1.1.s,DC)细胞之间的调节。对于T细胞而言，NK细胞可以消除某些应激细胞，包括衰老细胞、过度活化的CD4+T细胞及自身反应性CD8+T细胞。对B细胞而各，NK细胞早期产生的
5、Y-干扰素(intcrferOn-,IFN-Y)可以通过调节筹集树突状细胞和产生I1.-6来增强疫苗诱导的体液免疫4;NK细胞也可以调节杀伤CD4+T细胞，限制生发中心亲和力成熟，减少感染或疫苗诱导的抗病毒抗体的产生I。对DC细胞而言，NK细胞既能够杀死不成熟的DC和单核细胞，又能分泌IFN-Y和肿痛坏死因子-(tumornecrosisfactory,TNF-)等促进DC成熟,成熟DC乂能通过产生I1.-12促进NK细胞的活化62 NK细胞与自身免疫性疾病2.1 NK细胞与RARA是一种以对称性多关节炎为特征的慢性进行性炎症性疾病，临床表现为持续性和进展性的外周小关节滑膜炎症，以关节软骨表面
6、的血管翳形成为早期表现，后逐渐出现骨破坏，最终导致关节崎形和功能障碍，RA也可导致全身炎症反应7C尽管RA的发病机制尚未完全明确，但遗传、免疫和环境等因素共同参与了RA的发生和发展。近年来，NK细胞在RA发病机制中的作用越来越受到关注I1.在NK细胞数目方面，与健康受试者相比，RA患者外周血中激活的NK细胞显著减少，而静息NK细胞的比例无改变，这提示活化的NK细胞可能浸涧到RA患者的滑膜炎症部位8。但是，另一项研究发现，与健康对照组相比，RA患者外周血NK细胞比例较高，这可能与其血清I1.-15水平升高有关。在关节变形的RA患者的滑液中，滑液NK(synovia1.f1.uidNK,SfNK）
7、细胞数是关节.未变形RA患者中的3倍，其中CD56brightNK细胞扩增显著，导致IFN-Y和TNFy显著增加，进而加重滑膜炎症101。尽管上述对RA外周血NK细胞数的研究结果不同，但在受累关节中都发现SfNK细胞数显著增加“此外，RA患者外周血NK细胞表面活化受体NKP46表达下降，抑制性受体CD158b和CD1.58e表达升高,这可能与I1.-15反应后NK细胞受损有关9。与外周血NK细胞相比，SfNK细胞表面的CD69表达增高，且CD56dimsfNK细胞的NKp46受体上倜，CXCR3下调；由-FCCR5等超化因子的增加，Yamin等Uo1.推测CD56dimsfNK细胞可能是从外周
8、血中迁移到滑膜。破骨细胞的增多是RA的病理学特征，TNF-是RA重要的促炎因f,也是促进RA破骨细胞生成的重要细胞因子11。Yamin等10发现，尽管关节变形的RA和关节尚未变形RA患者的SfNK细胞具有相似的表型，但I1.-2和I1.-15在RA血液中增多，当暴露于I1.-2和I1.-15时，关节变形患者SfNK分泌更多TNF-Q和IFN-丫，因此，SfNK细胞可能是骨破坏性RA的标志物。此外，RA患者SfNK细胞的增多不仅是IFN-Y水平升高的重要原因，它还可诱导巨噬细胞产生TNF-,加重RA患者的关节破坏【10。在适应性免疫应答方面，Th1.Th2.ThI7/Treg比值及Treg细胞异
9、常在RA的发生发展中发挥着重要作用R中CD38+NK细胞显著升高，CD38+NKT细胞显著降低，这可激活CD4+T细胞的mTOR信号通路，提高Th1./Th2和Th17/Trcg细胞比例,导致免疫失衡和免疫耐受障碍，最终加剧RA病情12。此外，NK细胞和B细胞亚群中T1.R1.O的升高与RA疾病活动相关，并据此认为T1.R1.O可作为RA的疾痛标志8。NKG2D是一种可存在于NK细胞上的C型凝集素受体，与配体结合后,NKG2D向NK细胞介导激活和共剌激信号，促进NK细胞发挥细胞库作用和产生细胞因子。NKG2D的多态性可影响RA的疾病进展，也可影响TNF抑制剂治疗RA的疗效，RA滑膜蛆织上NKG
10、2D配体MIC的异常表达，还会加重滑膜的损伤131在全身型幼年特发性关节炎中，大多数研究报道患者NK细胞数虽较低或轻度卜.降，但也有研究显示NK细胞数目正常；NK细胞毒性降低，但患者NK细胞RNA测序显示穿孔素和颗粒施A和B的转录表达正常，这可能反映了疾病的异质性,在巨噬细胞综合征合并全身型幼年特发性关节炎患者中，NK细胞的细胞毒性也降低6。2.2 NK细胞与HSPHSP又称IgA血管炎，是典型的小血管炎，疾病进展多呈R性自限性，以非血小板减少性紫殿、关节炎或关节痛、腹痛、目肠道出血及肾脏受累为主要临床表现。其中，紫级性肾炎(Henoch-Schon1.einpurpuranephritis,
11、HSPN)是较为严重的并发症14。目前公认的发病机制是IgA1.的糖基化异常导致IgAI免疫熨合物形成，并沉积于局部组织、器仃，引起小血管炎15。最近的研究表明，NK细胞也参与了HSP的发病。Chai等16发现，与健康对照组相比，HSP患者CD56brightCD3-NK细胞的比例和绝对计数降低，NK细胞激活受体NKp30和NKp46表达下调，在HSPN患者中，NK细胞的频率和绝对计数及NKP46受体的表达进一步降低。HSP患者NK细胞数的下降增加了免疫球蛋白的分泌，促进了IgA和C3的异常出现，从而介导系统性小血管炎的产生，这预示疾病预后较芳，说明NK细胞可以通过调节B细胞及其产物参1.jH
12、SP的发病17。Imai等18发现，伴蛋白尿的HSPN患者急性期循环NK细胞被激活，NK细胞表面颗粒fiB表达增加，肾小球内的NK细胞数量增加；CX3C1.1.fracta1.kine在血流条件卜.触发表达CX3CR1的单核细胞子集的黏附，HSPN患者急性期肾小球和血清CX3C1.1表达增加，激活的循环NK细胞表面CX3CR1表达上调。这提示表达CX3CR1的激活的NK细胞迁移到CX3C1.1表达上调的肾小球，其中CX3CR1与肾小球细胞h的fracta1.kine相互作用，诱导AKT的活化，引起卜游NF-K的核转位，启动炎症反应，破坏血管内皮，而活化的NK细胞表达颗粕髓B,导致血管通透性增加
13、，引起蛋白尿和血尿。Chai等16还发现HSP患者活化的NK细胞的前茹糖摄取能力和糖解解率显著降低，细胞毒性功能减弱，来自HSPN患者的NK细胞在激活过程中糖醇解代谢更困难，这可能与mTORC1.活性降低花关。这提示HSP患者NK细胞的功能障碍是随着糖酵解率降低而产生的，NK细胞的代谢重编程可加参与了HSP的发病。2.3 NK细胞与S1.ES1.E是自身免疫性疾病中的典型代表，其特征是慢性炎症导致广泛的器官功能障碍，患者存在针对核抗原的自身抗体，如anti-dsDNA、免疫更合物沉积导致各器官的组织损伤19。感染和终末期肾病是导致发展中国家S1.E患儿死亡的常见原因20。环境、免疫、激素因素以
14、及遗传易感性与该病的发病有关。当前，方关NK细胞的数目、表型、功能等方面的异常对S1.E的影响受到广泛关注。在NK细胞数目方面，有研究发现，与健康人群和未经治疗的RA患者相比，S1.E患者NK细胞的数最和百分比显著减少，但是，CD56brightNK细胞在总NK细胞中的比例增加，CD56dimNK细胞在总NK细胞中占比下降;但S1.E患者CD56dimNK细胞分泌的IFN-Y增加,激活受体NKp44、NKp46和CD69表达增加,CD16和CD1.58ahg的表达减少21,22。在儿童狼疮患者中，NK细胞数目也明显低于对照组，并且患者疾病活动程度与NK细胞数呈负相关，与CD56brightNK
15、细胞数呈正相关23。对于NK细胞数目减少的原因,1.u等21认为,在S1.E患者CD56dimNK细胞群中，CD57+细胞遭受了更高的仪化应激和更多的细胞凋亡，从而导致S1.E患者中CD56dimCD57+NK细胞选择性减少。此外，CD56brightNK细胞可能会加重S1.E的疾病进展，外周血Ki67+CD56brightNK细胞数瞰的增加与血清I1.-15升高、狼疮性肾炎的活动密切相关24）。目前，对于S1.E患者NK细胞的细胞毒性作用仍存在争议，有研究显示S1.E患者体内存在针对抑制受体的自身抗体，如anti-KIR,可降低NK细胞的细胞毒性25;但也有研究显示S1.E患者中NK细胞的细
16、胞毒作用增强，如NK细胞具有CD3U表达下调和caspase3水平升高后的促炎表型，直接参与S1.E发病26。此外，S1.E患者外周血NK细胞表面活性标记物CD80、CD86、CD134及H1.A-DR表达增高27;S1.E患者颗粒酶B表达增加，活动期颗粒能B+CD56brightNK细胞比S1.E非活动期和健康人增多，这说明活动期S1.E患者的NK细胞呈激活状态，细胞毒功能增强28。1.in等28发现，活动期IFN-Y+NK细胞的比例增加，I1.-15能进一步增强活动期S1.E患者NK细胞IFN-YTNF-的分泌、颗粒解B的表达，以及CD107a脱颗粒；但是活动期S1.E患者的CD56dimNK细胞分泌较低水平的TNF-Q0有学者认为这可能是活动期S1.E患者CD56dimNK细胞的内在缺陷所致，或是由于
