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1、S1.CO2A1基因相关慢性肠病研究进展2024(全文)摘要溶质载体方机阴离子转运蛋白家族成员2AKso1.utecarrierorganicaniontransporterfami1.ymember2A1,S1.Cc)2A1)基因相关慢性肠病(ChroniCenteropathyassociatedwithS1.CO21gene,CEAS)是种因S1.CO2A1基因突变所致的常染色体隐性遗传病，特征在于持续性、顽固性、非特异性小肠溃疡导致血液和蛋白质慢性丢失。目前CEAS发病机制尚不明确，内镜检查可见特异性小肠溃疡及肠腔狭窄，病变部位以回肠为主。因发病罕见，且临床表现与克罗恩病、非演体抗炎药
2、相关性肠病等疾病相似，临床容易混满。治疗上尚未建立有效的方法，可予补铁、输血及肠内或肠外营养对症治疗，病情严重时可行外科治疗，但均疗效短暂，通常在治疗结束后病情反复，生命预后尚不明确。S1.C02A1基因位于3q221.-q222染色体上，编码有机阴离子转运多肽2A1(organicaniontransporterpo1.ypeptide2A1,OATP2A1),由643个氨基酸组成，具有12个跨膜域，主要作用是通过.内流模式“将细胞外前列腺素E2(prostag1.andinE2,PGE2)转运至细胞内。PGE2参与多种生理和病理过程，在体内发挥着重要作用，若出现S1.C02A1基因突变，O
3、ATP2A1功能缺失或者受到抑制会导致细胞外PGE2浓度变化，进而导致疾病的发生。S1.CO2A1基因相关慢性肠病(ChrOniCenteropathyassociatedwithS1.CO2A1gene,CEAS）就是因S1.CO21基因突变所致的常染色体隐性遗传病。1968年口本学者许次报道了例严重贫血、低浅白及小肠非特异性溃疡的病例，并将共命名为慢性非特异性多发性溃疡性小肠病（chronicnonspecificmu1.tip1.eu1.cersofthesma1.1.intestine,CNSUH2。2015年Umeno等报道了CNSU患者存在S1.CO2A1基因突变，并将此类出现上述
4、CNSU临床表现且存在S1.CO2A1基因突变的疾病命名为CEASo1流行病学随着各国学者对CEAS的认识，其病例报道日益增多，但迄今为止，该疾病的大多数病例报道来自日本。根据日本2017年的一项全国性流行病学调杳结果，CEAS患病率为仃万分之3.12018年，韩国首例CEAS被报道5。2019年，国内浙江大学医学院附属邵逸夫医院首次报道了CEAS6,到目的为止，国内病例报道数仅12例。CEAS通常在青少年时期起病，男女起病年龄无明显差异3,7,8,9,10,11,其中年龄最小的确诊病例为4岁5月龄，来自中国6。据统计，28%的CEAS患者其双亲为近亲结婚10。关于CEAS患者在性别分布上有无
5、差异，目前有两种不同统计结果。其一,根据2017年Oba等统计结果，男女比例为1：1.06,提示CEAS在性别分布上无差异。其二，根据2021年NakaniShi等12统计结果，男女比例为1:2.51：3.3,比起男性，女性更容易受到CEAS的影响.分析以上不同的统计结果，Oba等统计数据来自2029家医院，包括388例患者，病例数多，涉及地域广，但数据收集豉止日期为2018年5月，缺乏近4年数据；Nakanishi等12统计数据来自2001年至2021年，时间跨度大，数据新，但病例数少，仅口9例，故确定CEAS在性别分布上有无差异，需更多来自不同国家、不同级别医院、不同时间段的研究C2发病机
6、制PGE2保护胃肠黏膜、促进溃疡愈合作用已被证实，Takeuchi等13研究提示这与上调血管内皮生长因子表达和PGE2受体4激活刺激血管生成方关。但如前所述，OATP2A1”内流模式”结同使细胞外PGE2浓度升高。Harada和Singh等14,15提出PGE2浓度的增加可促纤维化蛋白的表达，包括外平滑肌肌动能白、结缔组织生长因子、纤维连接蛋白和胶原蛋白等，并导致小肠节段狭窄。Nakata等16建立了S1.Co2A1基因缺失(S1.CO2A1-)小鼠模型，通过测定其结肠组织和巨噬细胞中PGE2的浓度,并与野生型(WT)小鼠相比，结果发现，S1.Co2A1-小鼠中PGE2水平明显高于WT小鼠，并
7、由此得出结论，S1.CO2A1基因缺乏增加了PGE2浓度，导致巨噬细胞NOD样受体热蛋白结构域3炎症小体激活，从而加剧了肠道炎症。除此之外，NakaniShi等17提出，除“内流模式”外，OATP2A1还可发挥“外流模式和双向模式，CEAS患者起病与上述两种模式发挥作用有关，但其具体机制尚未消楚C3目前对CEAS的病例报道以chronicenteropathyassociatedwithS1.CO2A1gene”作为检索词,通过PUbMed、EmbaSe、Scopus.CNKI数据库检索，筛选出已报道CEAS病例3,5,6,8,9,10,11,18,19,20,21,22,23,24,25,2
8、6,27,28。4临床特点4.1 临床表现CEAS特征为持续性、顽固性、非特异性小肠溃疡导致血液和蛋白质慢性丢失，临床上常以贫血为主要表现就诊，除此之外，还可出现腹痛、腹泻、呕血、便血、水肿、体重减轻等。小肠溃疡处因纤维组织沉积及黏膜肌层增厚导致溃疡附近的肠管李缩、狭窄，故部分病例有肠梗阻表现，出现腹胀、呕吐、停止排气排便。UmCnO等10报道的65例CEAS患者中，20例接受过幽门螺杆菌检测，其中5例(25%)幽门螺杆菌检测阳性，提示幽门螺杆菌感染与CEAS可能存在一定相关性。除此之外，还方关于伴发骨制纤维化和胸导管发育异常的报道24。4.2 实验室检查与其临床表现相符，CEAS患者血常规血
9、红蛋白降低，且呈现小细胞低色素性，白细胞和血小板在正常范用内，同时还可出现白蛋白降低、便潜血阳性，炎性指标包括红细胞沉降率、超敏C反应蛋白正常或略彳升高，尿PGE2水平升高3,9,19。MatSUn。等9指出，尿液中PGE-M水平(经尿肌酎浓度校正)高于48.9gg时诊断CEAS的敏感性为95.0%、特异性为79.6%。4.3 影像学检查结肠镜进入末端回肠时，可观察到患者回肠内活动性圆形和斜形多发性溃疡，但何肠以上病变检杳困难。胶囊内窥镜(CaPSU1.eendoscope,CE)和球囊辅助肠镜(ba1.1.oonassistedenteroscopy,BAE)使小肠溃疡可视化。2015年美国
10、胃肠病学院及欧洲胃肠内镜学会指南建议将CE作为诊断小肠疾病的一线检查29,30;当CE是禁忌证时，BAE对于CEAS小肠病变的可视化是必要的31。通过CE和BAE检杳可观察到CEAS患者小肠溃疡是多发的，位置表浅，呈偏心形、斜形、圆形和/或带状，常伴回肠狭窄，因此CE力胶囊滞留的风险,有关于此类不良事件的报道5,6。为预判是否存在肠腔狭窄，2005年探路胶囊问世，其外壳为可降解乳糖材料，当胶囊在消化道内超过80小时则会自行降解，同时还可评估胶囊滞留的风险32。内位镣指南也指出滞留高风险人群建议先行探路胶囊以降低滞留风险33,故对于CEAS患者，先行探路胶囊检直是必要的CCE和BAE可实现消化道
11、黏膜可视化,而站立位腹部X线片、小肠核磁共振、小肠CT由建、消化道造影等影像学检杳可辅助诊断不完全性肠梗阻、肠壁增厚、肠腔狭窄等。4.4 病理特征CEAS小肠病变部位以回肠为主，其次为I二指肠、空肠，其中回肠末端黏膜通常是完整的。内镜活检的组织病理学可表现为：（1）溃疡的深度仅限干黏膜或黏膜下层；黏膜下纤维化仅限于黏膜缺陷的区域；轻度炎症细胞浸润；（4）溃疡边缘可见部分再生黏膜8。4.5 肠外表现S1.CO2A1除是CEAS的致病基因,也是原发性肥厚性骨关节病（PrimaDhypertrophicosteoarthropathy,PHO）亚型的致病基因。PHO是以杵状指（趾）、骨膜肥大和肥厚皮
12、肤变化为特征的遗传性疾痛。因具有相同致病基因，CEAS和PHO具有高度相关性，在临床表现上有前韩情况。1.i等34对36例检测出S1.CO2A1基因的PHO患者进行了统计，其中22例患有水样腹泻，11例患有贫血，表明这些患者中可能存在消化道病变，然而，这些患者都没有接受CE或BAE来检查小肠的形态变化。Wang等35回顾了2000年1月1日至2018年4月30日发表的关于中国人群中PHO的研究文献，根据对158例PHO患者的系统评价，共26例（17.2%）患者出现胃肠道受累，包括腹泻、腹痛、慢性胃炎、胃溃疡、肥厚性目病、十二指肠溃疡、十二指肠息肉和隐匿性消化道出血，在接受基因检测的15例胃肠道
13、受累患者中,有13例(867%)具有S1.Co2A】突变,此结果提示大多数PHo胃肠道并发症患者有S1.Co2A1突变。同时，部分CEAS患者也具有PHo的临床表现，可出现关节疼痛，颜面部及手足皮肤增厚、粗糙，或是瘗疮、多汗、皮肤溢脂3。5诊断及鉴别诊断5.1 诊断既往CNSU诊断标准为：(1)持续性隐性消化道出血；(2)肉眼、影像学、镜F可见特异性病灶：环冏或斜形排列；与周围正常黏膜界限分明；地图形或斜形病灶；多个病灶间距4cm;不侵及肌层；愈合期可见溃疡瘢痕7,36。自CEAS被报道存在S1.C02A1基因突变，目前CEAS的诊断主要基于基因检测37、CE或BAE识别特异性溃疡以及临床特征
14、、实验室检查及病理学特征。如前所述，CEAS和PHO具有高度相关性，Sonoda等20提出特征性面部外观可能对CEAS诊断厅帮助.5.2 鉴别诊断5.2.1 克罗恩病(CrOhrsdisease,CD)因CEAS与CD存在共同的临床特征，如青春期易感、多个小肠渍扬、贫血和低白蛋白血症,故部分CEAS患者可能被误诊为CD。与CEAS不同，CD的小肠溃疡通常是纵向的，回肠末端黏膜受累更突出，且使用织基水杨酸制剂及糖皮质激索治疗是方效的，书研究报道口前生物制剂治疗效果好，不良反应少38。目前仅根据小肠病变的形态学特征、部位及疗效来明确区分CD和CEAS很难，根据对胃肠道活检标本中S1.CO2A1能白
15、进行免疫组织化学染色有助于区分U1,18。5.2.2 非常体抗炎药相关性肠病非懒体抗炎药因具有抗炎、解热镇痛、抗血小板聚集等作用，被广泛应用于临床，但长期使用可导致胃肠道的损伤，同样可出现腹痛、贫血及蛋白丢失，内镜检查可见单个或多个表浅的、同心形或针尖样大小渍疡，部分患者也可出现肠道狭窄39;同样的,回肠是主要受累部位40。然而，与CEAS不同，非断体抗炎药相关性肠病的渍疡往往发生在Kerckring阳鼓的顶部，并且很少斜对齐7,且在致病药物停用后胃肠道症状可显著改善41。5.2.3 肠结核分枝杆菌属可引起目肠道慢性炎症，发展为多发性环状渍疡。然而，与CEAS溃疡不同，肠结核患者的小肠溃疡边缘
16、不规则、表面方致密的黏液渗出物、周的黏膜绒毛萎缩，通常伴有多发性褪痕，旦具有特征性F酪性肉芽肿除溃疡特征不同外，肠结核患者还具有低热、盗汗、咳嗽等结核感染表现，结核曲素试验、Y-干扰素称放试髓阳性也有助于诊断。5.2.4 隐源性多灶性溃疡性狭窄性肠炎(CryPtOgeniCmu1.tifoca1.u1.cerousstenosingenteritis,CMUSE)与CEAS一样，同为罕见性小肠溃疡性疾病，且临床上同样出现反复肠梗阻、贫血及低蛋白血症，影像学及内镜检查也相似；但与CEAS不同，CMUSE糖皮质激素、免疫抑制剂治疗是有效的，且两种疾病致病基因不同，CMUSE已被证实由P1.A2G4A基因突变所致42,43,44。6治疗6.1 内科
