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1、儿童孤独症谱系障碍的药物治疗现状与研究进展2024(全文)摘要孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是以社交障碍和受限的重更刻板行为为基本特征的神经发育障碍。ASD发病机制尚不明确,目前没有公认的药物可用于改善ASD核心症状。药物治疗主要针对其情绪问题和不当行为，以利培酮、阿立哌喋为代表的非典型二代抗精神病药是处理ASD儿童情绪行为问题的常用药物。注意缺陷多动障碍、癫痫、胃肠道症状与睡眠障碍等共患病在ASD儿童中常见，哌甲斯、托莫西汀是治疗ASD共患注意缺陷多动障碍的首选药物。H前仍有一些药物尚未广泛应用于临床，需要有更多循证医学证据支持。孤独症谱系障碍(aut
2、ismspectrumdisorder,ASD)是一种与基因、环境有关的神经发育障碍，主要表现为：发起和维持社会互动和社会交流的能力不足，限制性、重复性的刻板行为和狭隘兴趣1,智力障碍、语各障碍和其他共患病高发，如癞痫与注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)等2。ASD病因尚不明确，故没有公认的药物可以治愈，也正因如此，开发ASD药物的研究从未停止。目前，ASD领域应用较为广泛的药物主要用于改善ASD儿童情绪问题、不当行为以及各种共患病。1治疗ASD情绪行为障碍的精神类药物针对ASD的情绪行为问题，临床上可能会使用精神类药物，精
3、神类药物通常包括抗精神病药物、抗抑郁药、抗焦虑药、情绪稳定剂等，儿童使用此类药物仍需谨慎，临床应用及研究主耍集中在以下三类药物。1.1 非典型抗精神病药抗精神病药物主要通过影响多巴胺的神经传递来发挥作用，包含典型抗精神病药（代抗精神病药）与非典型抗精神病药（二代抗精神病药）。典型抗精神病药如领哌腕醇既往常应用FASD的治疗，但因其具有强烈的不良反应，目前几乎已经退出临床应用C非典型二代抗精神病药如利培丽、阿立哌呻等是目前常用的药物，是治疗攻击性行为、自伤行为、易怒、抽动和刻板行为的首选药物3。利培酮是选择性多巴胺D2受体拮抗剂,用以改善ASD儿童的易怒症状，其较一代抗精神病药物锥体外系不良反应
4、更少，疗效更好。2021年的一项meta分析显示利培崩能显著降低ASD异常行为检查表表的五个领域得分，可以改善ASD儿童临床症状和生活质量。同时，虽然有足够的证据显示利培酮在改善ASD儿童嗜睡和语言能力中的治疗效果，但因其存在体重增加的风险，在临床应用中仍然需要评估其对体重、腰围增加的风险收益比4。有随机双盲试验表明，相比单药使用利培酮，利培能与托毗酯联合用药的整体疗效更好5。阿立哌理是5-羟色胺2A受体拮抗剂及D2受体的部分激动剂，广泛应用于精神障碍的治疗6,同时可用于治疗617岁ASD儿童多动、易怒等症状3。2019年的一项meta分析显示，相较于利培丽停药后复发率高且存在体重与腰围增加风
5、险，阿汇哌嘎对于ASD儿童的易怒症状疗效较好I1.耐受性好，停药后复发率低7。1.2 抗抑郁药既往一些研究表明，抗抑郁药对强迫症状有定作用，所以，有学者在一些临床试验中使用抗抑郁药对ASD儿童的重复刻板行为予以治疗。在正常发育儿童中，选择性血清素桔抗剂(se1.ectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)可有效对抗抑郁症状，其在较低剂最下可用于治疗焦虑症，较高剂R可治疗ASD儿童的强迫症，主要包括叙西汀、氟伏沙明、舍曲林等8;SSRIs主要通过阻断5-羟色胺(5-hydrOxytryPtamine,5-HT)的再摄取，提高5-HT在突触间隙的浓度,进而改善A
6、SD儿童伴发的情绪不稳、刻板重复行为等症状9。氟西汀能够降低ASD儿童的重复刻板行为，赧伏沙明在减少重复刻板行为的同时能减少攻击行为与适应不良，舍曲林对ASD儿童的情绪问题行改善作用1。但是，2021年一项meta分析显示，孕期暴露于SSRIs等药物可能与ASD的风险存在一定联系，可能增加子代患ftASD的风险11。其他抗抑郁药如米邂牛，是三环类抗抑郁药，具有适度的抗抑郁作用，通过刺激H1.受体进一步起到镇静和催眠作用；但其药物半衰期长，且存在增加食欲、导致体J直显著增加的风险，其在ASD领域的应用较少。另外，M丙咪嗪和其他三环类抗抑郁药也都应谨慎使用，因为它们方严重的不良反应，而度洛西汀和普
7、瑞巴林尚未在患有ASD的儿童和青少年中进行系统研究12。虽然当前抗抑郁药物会被用于ASD儿童，但其有效性在ASD儿童中仍存在争议13,且可能存在一定的不良反应，因此，目前并不推荐在ASD儿童中常规使用抗抑郁药。1.3 抗焦虑药约40%的ASD儿童存在各种焦虑症、恐惧症，包括社交恐惧症、一般焦虑症、分离焦虑症以及强迫症，他们经港表现出焦虑的症状，甚至对环境变化产生恐慌反应14。目前针对ASD共患焦虑障碍的治疗方式主要以行为干预为主，药物也正在研发中，但目前没有更有循证依据的临床随机对照试验数据来说明研究效果。目前认为，小剂堂的舍曲林可有效缓解ASD儿童在情境变化时的焦虑症状15;螺环阳可有效改善
8、ASD儿童的易激惹和焦虑等症状，且不良反应小16;才研究也发现了神经抑制剂对ASD儿童焦虑障碍的有益作用17;这些药物尚处于研究阶段，并未达成共识。2 ASD常见共患病及药物治疗ASD儿童常有除核心症状外的其他精神或身体症状,例如与心理问题相关的ADHD、与生理问题相关的癫痫以及与行为问题相关的睡眠等2。ASD共患病的治疗旨在减少其不R行为以及家庭负担，同时提高治疗参与度、健康期望寿命与社会生活能力。2.1 ADHD一项研究显示ASD与ADHD在三个基因集上存在显著相关18,同时有研究表明其在遗传、神经生理学与临床症状上存在相关性19。这两种疾病也都影响注意力、灵活性、计划性和反应抑制，具有高
9、遗传性、早发性、重叠共病等特征，且多见于男性20。ASD合并ADHD的儿童治疗药物通常分为兴奋剂类（哌甲酯等）、非兴奋剂类（托莫西汀和2肾上腺能受体激动剂可乐定、服法辛等）12。哌甲酯属于兴奋剂类，是最常用的治疗ADHD药物，其行效性和兼容性在ASD和ADHD儿童中得至寸了验证，其主要作用部位在大脑皮层和皮层下的纹状体，主要作用于多巴胺转运体，阻断多巴胺再摄取网突触前神经末梢，增加多巴胺能神经传递，来降低冲动与多动症，增加注意力与合作能力21。哌甲酯的长期使用可能出现影响生长发育的风险22,但该观点仍存在争议。托莫西汀是另一种常用药物，该药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂和N-甲法-D-天冬氨酸受体
10、拮抗剂，其可用于治疗注意力缺陷及多动、易激惹等症状23。相较于哌甲酯治疗ASD合并ADHD,托莫西汀具有更长的药物半衰期，持续作用时间更长且耐受性良好，是哌甲酯的推荐替代品24,也可用于治疗ASD合并抑郁症、抽动症或焦虑症的儿童23,24。2.2 撇痫大约有5%46%的ASD儿童患有痛痫，且智力越低发生威痫概率越高25ASD共患微痫，通常联合使用丙戊酸钠与SSRIs,以改善ASD儿童的癫痫、冲动与攻击性行为等26。但目前有研究显示孕期丙戊酸钠暴露，可能会增加后代ASD的发生风险27。此外，拉莫三嗪和左乙拉西坦在ASD儿童的多动、刻板行为及易激惹等症状h也有比较好的改善作用，该类药物总体耐受性较
11、好282.3 胄肠道症状与体质、行为和炎症原因相关的胃肠道症状在ASD儿童中也很常见，并可能与ASD严重程度的改变有关29。肠道微生物群的改变可能会影响肠道5-HT代谢并导致岛5-HT血症，引发免疫反应，从而通过肠脑抽影响脑功前和行为30。近年来，学者越来越重视肠道微生物及其代谢产物在ASD儿童脑-肠-微生物轴中的作用机制31,恢复肠道菌群的健康平衡斤助F有效减轻ASD的症状。目前主要通过饮食调整(如无谷蛋白饮食)、益生曲等来对ASD儿童的肠胃功能进行调节,但此类疗法的有效性还需要更为科学规他的临床试脸来证明32。2.4 睡眠障碍睡眠障碍在ASD儿童中也很常见，约有多达2/3的ASD儿童存在睡
12、眠障碍33;1.iU等34研究者发现睡眠紊乱与异态睡眠现象在ASD儿童中较为常见。目前临床上主要通过褪黑素和苯二氮卓类药物来改善ASD儿童的睡眠8。褪黑素作为内源性睡眠调节物，主要通过激动G蛋白耦联受体褪黑激素受体1(me1.atoninreceptor1,MT1)和褪黑激素受体2(me1.atoninreceptor2,MT2)发挥作用，85%的ASD儿童的睡眠用律可以通过槌黑素来改善，即使对于没花褪黑激索昼夜节律紊乱的ASD儿童也方效35o雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，通过剌激褪黑索受体MT1.和MT2,来增加慢波睡眠和快速眼动睡眠时间36。笨二氮卓类药物通过作用于Y-叁基酸受体来诱导
13、睡眠，但其通常具有较长的半衰期，缩短了快速眼动睡眠阶段，从而导致习惯化，长时间服用会失去睡眠诱导效应，并促进焦虑37。3 ASD药物治疗的临床前试验研究11前尚有较多药物正在进行临床与临床前试验研究，如布美他尼、巴洛伐普坦、口服小分子螯合剂、肠道益生曲与催产素等。布美他尼主要用于改善儿童社交沟通障碍、感知觉障碍等核心症状,在一项国内的随机、双百、安慰剂对照试粉中，布美他尼在中重度为主的ASD儿童中，表现出一定程度的改善ASD核心症状的作用38。但近期，法国制药公司Servier已宣布有关布美他尼用于ASD治疗的两项三期临床试脸已全面失败，这也从另一个角度脸证了ASD的异质性，或许难以探索出一种
14、适用于所有ASD儿童的药物C催产索是被广泛研究与关注的治疗药物，可能在改善ASD儿童的社会认知和行为方面有一定益处。早期有研究者通过小样本研究发现催产素能显著改善ASD儿童的社会认知功能、刻板行为及焦虑行为39,M至能改善他们的社交能力40;但近期，一项对290例317岁ASD儿童的研究发现，催产素对其社交和认知功能没花疗效41。巴洛伐普坦被尝试用于改善ASD社交与沟通困难的核心症状,该药是V1.a血管加压索受体拮抗剂；但在一项随机双盲临床试验中显示巴洛伐普坦应用在ASD患儿社交和沟通上未观察到任何改善42。相似的结果在一项大型多中心随机试验中也得到证实，巴洛伐普坦并未改善ASD患者的社交和沟
15、通能力43。口服小分子螯合剂可能有助于改善ASD有少年的刻板行为和焦虑易怒症状，主要作用机制是通过小分子吸附剂降低酚类代谢产物由肠道吸收入血,降低患者体内酚类物质水平。在项随机双百临床试脸中显示，口服小分子螯合剂在一定程度上减轻了ASD儿童的刻板行为程度，并缓解了严重焦虑或易怒症状，存在一定的辅助效果，但仅为小样本临床前试验44O同样的，还方肠道益生菌，通过调节肠道菌群微生态来辅助治疗ASD儿童的核心症状45,但都缺乏较强的循证医学证据支持。4小结与展望综上，尽管目前仍无有效的药物明显缓解或根治ASD核心症状，但也不能放弃药物这一有力治疗方法。加强ASD病因的基础研究，将有助于针对ASD核心症状药物的研发，未来相关药物治疗研究还要充分考虑ASD基因型、表型异质性，精准诊断，精准用药。另外，已有部分药物在治疗共患病上取得了较好的疗效，这对于提升ASD儿童生活质量至关重要，但其中大减数据来自国外研究，需要更多符合我国ASD儿童实际的研究及临床用药数据，提升ASD药物治疗的安全性和有效性。参考文献（蛤）
