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1、免使治疗时代低位直版癌的保肛治疗策略2024(全文)摘要全直肠系膜切除术是直肠癌的标准手术方式，以此为基础的经括约肌间切除术和适形保肛术已将极低位直肠癌保肛手术推向极限。然而无论哪种手术方式，患者仍需面临造口、肛门功能不佳等问题，严重影响生命质量C对在新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者采用“等待观察”策略为直肠癌的治疗开启新思路，使直肠婉的非手术治疗成为可能。全程新辅助治疗使“等待观察”策略的应用范围进一步扩大，并被列入指南。而免疫治疗的兴起改变了肿瘤的治疗模式，已成为错配修复缺陷或微卫星高度不稳定晚期结直肠癌患者的一线治疗方案。增强错配修复正常或微U星稳定的人群新辅助放疗联合免疫治疗的效果
2、，使更多低位直肠癌患者有机会达到临床完全缓解从而进入等待观察，达到保器官保功能目的成为研究热点，笔者深入探讨低位直肠癌保肛手术现状和免疫治疗时代的保肛策略，以期为低位直肠癌的治疗提供思路，关键词直肠肿瘤；保肛手术；保器官；免疫治疗；等待观察目前，新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiotherapy,nCRT)+全直肠系膜切除术是局部进展期低位直肠癌的标准治疗方式I1.在此基础上不断革新的手术技术，如经括约肌间切除术、适形保肛术等也将低位保肛推向极限2o尽管如此，这类根治性手术后患者仍需面临造口、肛门功能不佳等问题，影响患者生命质量30Habr-Gama等4在2004年首次报道
3、对nCRT后达到临床完全缓解(C1.iniCp1.eteresponse,cCR)的低位直肠痼患者采用等待观察策略，其肿病学安全性不逊T根治性手术。这使低位直肠癌的非手术治疗成为可能。结直肠癌的治疗逐渐进入免疫治疗时代C11CRT联合免疫治疗展现出较高病理学完全缓解(patho1.ogiccomp1.eteresponse,pCR)率5-6因此，笔者深入探讨低位直肠癌保肛手术现状和免疫治疗时代的保股策略，以期为低位直肠癌的治疗提供思路C一、手术方式创新使低位直肠癌保肛手术走向极限研究者对直肠痼生物学行为特点的深入研究奠定了现代保肛手术的理论基础780随着腹腔镜等微创技术的发展和吻合器等器械的进
4、步，保肛手术操作愈发便利；影像学和病理学认识的大幅提升使低位直肠癌的术前评估愈发精准；对直肠肛管局部精细解剖结构的清晰认识为改进手术方式夯实了基础,上述技术进步和理论更新将低位直肠疵保肛手术推向极限,也促使保肛理念逐渐发生转变，从最初仅依据肿瘤距肛缘距窗判断保肛，逐渐转变为根据肿病位置、局部浸润深度以及肿病与肛门括约肌的关系等因素评估保肛与否。目前，经括约肌间切除术是应用岐广泛的极低位保肛手术方式。它将经括约肌间分离技术和结肠肛管吻合技术相结合，即使肿痛侵犯部分内括约肌,也能完成保肛。Shin等9通过回顾性倾向评分匹配对照研究比较nCRT治疗后行经括约肌间切除术和经腹会阴联合切除术的肿痢学安全
5、性，结果显示：即使是局部进展期低位直肠癌，新辅助治疗后行经括约肌间切除术,其远期生存率与经腹会阴联合切除术比较，差异无统计学意义。因而，安全、可行的经括约肌间切除术正逐步取代大部分经腹会阴联合切除术，让原来只能接受经腹会阴联合切除术的患者得以保留肛门。然而，经括约肌间切除术后肛门功能不佳始终是其无法回避的问题。已有研究结果显示：经括约肌间切除术后肛门最大静息压和收缩压均不同程度下降，且内括约肌切除的越多，下降程度越大10o这导致经括约肌间切除术后患者的Wexner评分为912分。当Wexner评分9分时，患者生命质量明显下降口1。笔者曾深入分析经括约肌间切除术后月1门功能不佳的原因，并在此基础
6、上提出适形保肛术。适形保肛术与经括约肌间切除术的不同点在于：（1）避免括约肌间隙内的广泛分离，尽可能减少括约肌间隙中神经、感受器等精细结构损伤2。（2）根据肿瘤位置设计斜形切除线，尽可能保留肿瘤对侧的齿状线、肠壁和内括约肌C（3）在肠壁保留较多的一恻完成吻合，使吻合11远离齿状线。初步研究结果显示：适形保肛术肿癌学安全性与经括约肌间切除术比较，差异无统计学意义，但适形保肛术后患者的Wexner评分为（5943）分，肛门满意度评分更高13-14。鉴于此，适形保肛术也逐渐被认可，并被列入中低位直肠疥手术消化道重建中国专家共识（2021版），成为一种安全、可行的极低位直肠癌保肛手术方式15o:、等待
7、观察策略为低位直肠将治疗另辟蹊径尽管适形保肛术和经括约肌间切除术已经将低位保肛推向极限，但患者仍需面临各种手术相关并发症的风险，包括吻合口漏、泌尿生殖系统功能障碍等。临时性造口也会影响患者术后生命质地。因此，避免或减少手术对身心造成的影响是患者最关心的问题，也是现代医学模式卜外科医师追求的目标。为此,HarbGama提出的等待观察策略或许能够为部分低位直肠板患者提供新的治疗选择。2004年，Harb-Gama等4率先报道低位直肠癌经新辅助治疗后实施等待观察策略的长期结果。265例经新辅助治疗患者中，71例达到CCR行等待观察策略，设为等待观察组，194例行常规全直肠系膜切除术（22例术后蛆织病
8、理学检查结果示pCR）,设为手术细。其随访结果显示：等待观察组5年总生存率和无病生存率与手术组比较,弟异均无统计学意义C该研究使低位直肠癌非手术治疗成为可能。其后，全世界多个医学中心对等待观察策蛤开展研究：（1）治疗后肿瘤评估方面，Simth等13为避免新辅助治疗后肿瘤退缩的滞后性导致潜在cCR患者被遗漏，提出两阶段评估方法，即在新辅助治疗结束后6-7周进行第1次评估，达到CCR患者纳入等待观察；对未完全达到CCR患者继续观察，并在1012周再次评估。NahaS等17提出接近CCR概念，即肿痛经过新辅助治疗后反应较好，呈以瘢痕化为主的改变，但乂未达到cCR的诊断标准。该概念使更多患者有机会接受
9、等待观察策略，进一步扩大其适应证。（2）在肿瘤学安全性方面，OnCoRe队列研究通过倾向评分匹配队列平衡年龄、肿痛临床分期等影响因素，结果显示：等待观察组与手术组的3年非再生无病生存率分别为88%和78%,3年总生存率分别为96%和87%,两组比较，弟异均无统计学意义15o2018年，国际等待观察数据库发布20152017年全世界47家医学中心收治的1009例行等待观察策略患者的研究结果：880例达到cCR,K5年总生存率和无痛生存率分别为85%和94%,5年疾病特异生存率为94%16上述研究结果充分说明经严格筛选达到CCR患者采用等待观察策略安全、可行，可避免切除直肠或月仃J,达到保器官的目
10、的，从根本上改善患者生命质量。施行等待观察策略的基础是新辅助治疗后肿瘤达到pCR,但目前pCR没有有效的预测指标或除手术切除外的检测手段。NahaS等17曾报道约27%的CCR患者术后组织病理学检杳结果示肿瘤仍有残留,因此,cCR和PCR仍存在差异。该差异导致等待观察后患者所面临的最主要风险是肿瘤局部再生。文献报道的再生率为5%30%,大部分发生在2年内且97%局限于肠腔内16o局部再生后绝大部分患者可行补救手术，并且对总生存率和无病生存率无明显影响口8。但如果能在前期治疗中进一步提席真实PCR率，从根本上降低局部再生率，可能更好地体现等待观察策略在低位直肠癌保器官治疗中的价值。但新辅助治疗后
11、的PCR率为5%40%,其影响因素包括肿痛生物学特性、患者自身状态及治疗因素等19-20c其中医师可控因索主要是治疗因素，包括新辅助放疗方案（长程、短程）、是否联合化疗（诱导化疗、巩固化疗）等。有学者提出将术后辅助化疗移至术前，通过更早地引入全身化疗，消除潜在微转移灶，达到控制肿搁和改善K期预后的目的，即全程新辅助治疗21。虽然该模式的长期预后仍有待进一步观察，但其对PCR率的提升效果明显22。德国的二期临床试验CAOAROAIo-12结果显示：长程放疗+巩固化疗+全直肠系膜切除术的全程新辅助治疗模式比诱导化疗能够获得更高PCR率（25%比17%）2302020年的三期临床试验RAPIDo证实
12、短程放疗+巩固化疗+全直肠系膜切除术相较于传统的nCRT+全直肠系膜切除术+辅助化疗可大幅提1.pCR率（28%比14%）,该全程新辅助治疗模式还可降低疾病相关治疗失效率和远处转移率24。而2022年报道的OPRA研究结果显示：324例局部进展的低位直肠癌患者中，诱导化疗全程新辅助治疗模式和巩固化疗全程新辅助治疗模式,均能使近50%患者达到保留器官状态，且巩固化疗全程新辅助治疗模式效果更佳，器官保绍率达58%25。可见全程新辅助治疗模式能够使更多患者达到pCR,从而获得等待观察的机会C虽然上述研究中不同全程新辅助治疗模式的优劣仍存在争议，但相较于传统nCRT,其在扩大等待观察策略应用范围中的优
13、势已非常明显。三、免疫治疗为低位直肠将治疗带来新曙光近年来，免疫治疗特别是免疫检杳点抑制剂在多个痛种的治疗中效果明显,改变了传统肿瘤治疗模式，也成为当前结直肠癌领域的研究热点。不同于传统放化疗，免疫治疗是通过激活肿病特异性T细胞，利用人体自身免疫系统实现抗肿瘤作用，其主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、PD-I或PD1.KB或T淋巴细胞衰减因子等26。目前应用较多的是PD-I或PD-1.1.免疫检查点抑制剂。2015年，1.e等27的研究结果显示：免疫治疗能使微卫星不稳定结直肠癌患者获得更高客观缓解率，开启了免疫治疗在结直肠癌治疗中的探索。此后，陆续开展的KEYNOTE-164、Chec
14、kMate-142及KEYNOTE-177等研究逐步奠定免疫治疗在高度微卫星不稳定或错配修复蛋白表达缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)结直肠癌治疗中的重要地位，使其从晚期患者的后线治疗逐渐发展成为一线治疗方案2830。特别是KEYNOTE-177研究，比较帕博利珠单克隆抗体(以下简称单抗)与线治疗中使用或不使用靶向药物的标准双药化疗对晚期高度微R星不稳定结直肠癌患者的疗效，结果显示：帕博利珠单抗组患者的3年无进展生存时间、总生存率、客观应答率均优于化疗组,并且83.5%的患者可维持缓解2年，而化疗组仅有33.6%30o从而证实PD1单抗的治疗效果明显优于目前线治疗
15、中靶向药物，使其成为高度微卫星不稳定或dMMR晚期结直肠癌患者的一线治疗方案，并改写了治疗指南22,31o免疫治疗在晚期结直肠癌辅助治疗中的卓越效果促使研究者探索其在新辅助治疗中的应用。相较于结肠癌，局部进展期低位直肠粕对新辅助治疗的需求更高。全程新辅助治疗模式的应用可使更多低位直肠癌患者获得等待观察机会，避免手术。免疫治疗的加入是否有里进一步提高等待观察的应用他胴？2022年，斯隆凯特林癌症中心开展前瞻性二期、单臂临床研究，12例dMMR局部进展期低位直肠癌患者接受长达6个月的PD-1单抗单药新辅助免疫治疗,中位随访时间为625个月，患者均达到cCR,均未接受手术治疗32o该研究结果提示dM
16、MR或高度微卫星不稳定结直肠癌患者仍加从新辅助免疫治疗中取得较好疗效。但dMMR或高度微卫星不稳定直肠癌仅占5%10%,更多的人群属F错配修复蛋白表达完整(mismatchrepairproficient,pMMR)或微H星稳定类型33-34C绝大多数PMMR或微卫星稳定患者在KEYNOTE-016研究和CheckMate-142研究中均未获得彳效治疗应答。荷兰的NICHE二期临床研究结果显示:即使采用双免疫(PD-1单抗+CT1.A-4单抗)联合nCRT,C1.MMR组的缓解率为100%,60%为完全缓解(12/20),而PMMR组的缓解率仅有27%350因此，使PMMR或微卫星稳定直肠癌患者从免疫治疗不敏感的“冷肿病”转变为敏感的“热肿痛”成为新的关注点。放疗对免疫系统具有激活作用，其作用机制可能包括：激活I类主要蛆织
