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1、微小RNA21及肿瘤抑素及膀胱肿瘤关系1微小RRRRRR及肿痛抑素及膀胱肿瘤关系【关健词】微小RRRRRRR肿瘤抑素R膀胱肿瘤微小RRR(miRRR)是一种普遍存在的内源性单链小分子非编码蛋白质的RRR,长度约为RR-R5个核甘酸，可特异性识别靶mRRR的33R非翻译区(33R(R)并与之结合,引起靶mRRR的降解或翻译抑制，从而负调控基因表达(R),并调整很多重要的细胞活动，与个体发育、干细胞分化和疾病发生亲密相关。近年探讨发觉，miRRR在人类多种肿瘤细胞中表达异样，在肿痛的发生、发展中起癌基因或抑癌基因的作用(R).相关报道证明，miRRR与膀胱肿瘤的发生、发展亲密相关(R4),因此，m
2、iRRR在:包括膀胱肿瘤在内的全部恶性肿瘤的发病机制、早期诊断以及找寻新的治疗策略探讨中意义重大。IniRRRRRR已被发觉在血液系统和多种实体器官的恶性肿痛中发挥重要作用(5),也是目前发觉的与不同类型肿痛相关的miKRR中最多的一个(6)0肿瘤抑素具有抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重活性，能特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞蛋白的合成。本文就miRRRRRR和肿瘤抑素与膀胱肿瘤的美系做综述，并对二者联合应用治疗膀胱肿瘤的前景进行展望。RmiRRRRRR与膀胱肿瘤的关系2miRRRRRR参加膀胱肿痛细胞分化、增殖和凋亡，与膀胱肿瘤发生亲密相关。ReeIy等(7)通过对膝胱癌组织特异性mi
3、RRR表达谱探讨发觉,miRRRRRR在其中显著表达R同样DyDDDDRD等(R)通过对膀胱肿痛样本miRRR的检测，发觉miRRRRRR上调最明显R二者均提示miRRRRRR与膀胱肿瘤关系亲密。R1.RmiRRRRRR与膈胱肿瘤细胞分化和增殖miRRRRRR在肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌中均呈过表达(R,7,8)。miRRRRRR表达并无明显的组织特异性，推想其异样表达抑制了细胞的正常分化，从而使肿痛细胞处于一种不恰当的未分化阶段和增殖过剩阶段。miRRRRRR促进肿瘤细胞转化的作用部分是通过抑制抑施基因程序性细胞死亡因子4(PDCD4)实
4、现的(6),而YODhinaga等(9)报道膀胱肿瘤中发觉了PDCD4高表达，表明miRRRRRR在膀胱肿瘤细胞分化中起到重要作用。相关探讨表明miRRRRRR反义寡核甘酸对体内肿瘤和体外肿瘤细胞生长均有抑制作用(RO),提示miRRRRRR有促进细胞增殖的作用。R1.RmiRRRRRR与膀胱肿瘤细胞凋亡EDanDe1.等(RR)通过对miRRRRRR耗竭的乳腺癌细胞株(CFR7)细胞行芯片表达分析，发觉miRRRRRR可通过抑制蛋白P53表达而拮抗p53凋亡通路，而含Wp53抑癌基因的R7号染色体的缺失或3杂合性丢失与膀胱癌的发生发展亲密相关(RR)。Si等(R3)在转染miRRRRRR反义
5、真核件酸的(CFR7细胞中视察到凋亡抑制蛋白BB1.RR表达下调，推想IDiRRRRRR是通过BB1.RR途径抑制细胞凋亡，而BB1.RR作为癌基因与膀胱癌亲密相关(R4),综上可以推想miRRRRRR在膀胱肿瘤中也具有抗凋亡作用。R13miRRRRRR可能的靶基因及其介导的膀胱肿瘤的生长、侵袭和转移Ree1.y等(7)通过对膀胱癌组织特异性DiiRRR表达谱探讨发觉，侵袭性和非侵袭性膝胱癌细胞株中343个miRRRD的表达结果显示IniRRRRRR的显著性表达，而其中侵袭性细胞株中miRRRRRR的表达率至少比非侵袭性细胞株高RO倍，提示miRRRRRR与膀胱肿瘤的侵袭力有关。为进一步证明这
6、一发觉，Ree1.y等将p)eRmiRRRRRR导入非侵袭性膀胱癌细胞株(C(B1.n和R(RRR),结果表明该细胞侵袭实力明显增加。上述结果显示了miRRRRRR与肝肿痛细胞的转移和侵袭力有关的报道一样(R5)。miRRR通过与靶mRRR3,R(R的不完全配对调控靶基因表达，并通过抑制靶基因表达来参加膝胱肿瘤表型的特征性调控，如肿瘤的生长、侵袭和转移(R6)截止目前已发觉的miRRRRRR靶基因有(SHR,ERF3,P(ER,(I(PR3,PDCD4,(P(R这些都与膀胱肿瘤的发生发展有关(R7)。原蛋白N3链IF胶原区的蛋白，不仅可通过特异性地抑制血管内皮细胞蛋白合成导致内皮细胞凋亡，使新
7、生血管形成受到抑制，还可以干脆抑制肿瘤细胞增殖和转移，促进肿瘤细胞凋亡，既可干脆作用于肿瘤细胞本身，又具有抗肿瘤血管生成从而间接抑制肿瘤生长的作用，故命名为肿瘤抑素(R8)。肿瘤抑素有R个抗肿瘤活性区，以精氨酸R甘氨酸R天冬氨酸(RDgRdyRRDp,R(D)非依靠方式结合于整合素v3,从而分别发挥干脆和间接抗肿瘤作用(R8,R9)R1.R干脆抗肿瘤特性肿瘤抑素接近C端的R85RR03位熨基酸所对应的R9肽，具有抑制肿瘤细胞生长和促进肿揄细胞凋亡的干脆抗肿瘤作用(R0)。R9肽含有3链特有的3联体氨基酸序列RSRS,这种肽结合CD47v3整合素夏合体,促进多种肿瘤细胞黏附、趋化作用和抑制肿痛细
8、胞的增殖。肿瘤抑素R9肽诱导细胞凋亡，主要通过线粒体途径调整BB1.RR表达,而BB1.RR作为癌基因与膀胱癌亲密相关(R4)由此推想肿瘤抑素R9肽在膝胱肿瘤细胞中也是通过上述途径诱导细胞凋亡。R1.R间接抗肿瘤特性肿痛抑素接近R端的54RR3R位宓基酸组成的78肽(DGnR5),可特异抑制内皮细胞增殖和迁移,导致内皮细胞凋亡，使肿痛血管生成受到抑制，进而抑制肿病细胞生长、浸润和转移。但其对生理过程的血管5形成无影响。D（mR5抗肿瘤血管生成作用要比从前发觉的血管内皮抑素（CndODDaDin）强RO倍（RR）O另外基质金属蛋白酶（PD）与肿瘤血管生成以及肿瘤发生发展亲密相关，（PS家族中的（
9、PRR和（PR9与膈胱癌的侵袭、转移和预后等有着紧密关系（RR）。目前已有探讨揭示，肿瘤抑素对这两种蛋白表达有下调作用。3miRRRRRR和肿痛抑素的关系及展望随着分子生物学t速发展和探讨持续深化，基因治疗探讨取得重要进展，但仍未在临床膀胱肿瘤治疗中取得突破，主要是因为膀胱肿瘤的发生、发展机制尚未完全清晰，这仍旧是目前膀胱肿瘤探讨的重点。目前，已初步揭示了肿痛抑素的结构和功能，但对其作用机制仍有待于进一步探讨，比如肿瘤抑素受何调控以及调控机制等。并且miRRRRRR与肿瘤抑素的关系，以及miRRRRRR和肿瘤抑素的表达之间是否存在一个环路，都须要进一步深化探讨，而对二者在膀胱肿瘤发生、发展中相
10、互作用机制的探讨，将为二者联合应用于膀胱肿病的治疗打下坚实的基础。膀胱肿瘤的给药途径，目前人们较为一样的观点是，膀胱腔内灌注操作简洁，好用性强，疗效的确，值得推崇。关键瓶颈是缺乏志向的药物。依据现有的探讨，假如将miRRRRRR的反义寡核仟酸和肿瘤抑素同时或是相维用于膀胱灌注，那么将对膀胱肿瘤的6治疗供应最简洁的平台，甚至有望改写膀胱癌药物治疗的现状。这是因为肿痛抑素具有抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重活性，并具有特异性强、不易产生耐药性和抗癌谱广的特点(R3)而反义miRRRRRR在转录或翻译水平阻断某些异样基因的表达，特殊是抑制miRRRRRR表达，成为有别于传统治疗方法的基因治
11、疗。由于二者抗癌机制不同，乂各有优势，故有理由推想，二者联用将起到协同作用。4结语由于膀胱肿瘤的发生、发展是一个多基因、多通道调控过程，所以采纳针对单一靶点调控肿瘤细胞分化和加速凋亡的基因治疗，其抗肿病效果有限(R4),多基因联合治疗是将来发展的方向。miRRRRRR基因的异样表达与肿瘤有着紧密的联系。在不同肿揄中，miRRR可作为致癌基因，亦可表现为抑癌基因，这可能与肿瘤本身基础性质的差异有关。miRRRRRR从抑制细胞凋亡、促进细胞增殖以及促进血管新生等多个方面促进肿痛的发生发展，对以miRRRRRR为治疗靶点的探讨有着很多令人兴奋的成果。因为一些成果已经揭示了以miRRRRRR为治疗靶点
12、的潜在临床意义，但与应用到人体仍旧有很大距离。至于D(m)Da()in基因，尽管其抗肿痛的价值已被证明并确定，但这两种基因的相互作用机制尚不完全清晰，特殊是以miRRRRRR和I)(mI)aDin为靶点联合治疗膀胱癌的临床可行性还在进一步探究中,须要更深化广泛7的试验探讨和临床试验。【参考文献】RO(IaDR,ReBzDo(,PoiDaziPKiBDoRRRDandBanBeDDheDeaDBhbeginD(J)!IEEE(DanDInf(eBhno1.Biomed,R009RR3(R)B67R771RDyDDDDRD2,ODDenfe1.d(S,BDamDenJBteDa1.KenomiBp
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