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1、肺癌的常见基因突变及其靶向药物1、肺癌发病率排首位2002年以来,IARC发表了2002、2008年、2012年、2018年和2020年5年的癌症发病率和死亡率，对全球范围内的肿瘤发病率和死亡率、特征和趋势进行了分析和预测。根据国际癌症研究机构的统计，在2020年，中国有82万新的肺癌患者和71万的死亡率：在中国，肺癌是中国发病率最高的恶性肿揄，其发病率为17.9%,大肠癌为12.2%,胃癌为10.5%,乳腺癌为9.比，肝癌为9.0%,5类肿瘤合计为58.7%,在中国所有恶性肿瘤中，肺癌是最常见的恶性肿瘤。中国每年大约300万的肿瘤患者中，肺癌就达到r715000人,占了23.8%,其次是肝癌
2、、胃癌、食管癌和大肠癌,分别为13%、12.4%、10%和9.5%,这五大类肿瘤占据了我国恶性肿痛的68.7%0SIO977(17%)714699(23.8%)Crvixuteri59060(2%)Breast117174(3.9%)Pancreas121S3(41%)1S2(1J%)Co1.orectum2S6162(95%)OMoptuigutM)IBS(IW)Stomxh373789(12.4)传统上，以手术、放疗、化疗为主。早期肺癌可以通过手术获得较好的疗效，而晚期肺癌则需要进行化学或者放射治疗，这会对身体造成很大的损伤，一般会引起脱发、口腔溃疡、疲倦、恶心等不良反应，同时还会导致免疫
3、力卜降，最终疗效不佳。接下来，又有几种新的治疗方法被开发出来，比如靶向药物疗法、免疫疗法等等。靶向治疗是针对肿瘤分子水平的靶向药物，能够在不损伤正常人类细胞的前提下，更加精确地攻击突变的肿瘤基因。而免疫治疗可以纠正机体的免疫细胞，或者揭开隐藏在免疫系统中的肿瘤细胞。它们很少有无法忍受的副作用，而且比常规的放、化疗要好得多。而在医疗保险制度完善之后，这两种药品，也渐渐被纳入到了医疗保障的范围内。这时于肺癌病人，特别是进展期的病人来说，是个好消息。2、肺癌主要靶点介绍肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率高达80%o随着医疗技术的发展，目前已有研究证实AKT、A1.K、BRAF、EGFR、HER2、K
4、RAS、MEK1、MET、NRAS,PIK3C.RET,ROS1.等。在这些患者中，EGFR、HER2、A1.K.RET及ROSI基因的基因突变率在非吸烟者中最高。目前,针对肺癌的靶向治疗药物数量最多。EGFR在细胞增表皮生长因广受体(EGFR)是一类重要的酪氨酸激酶,殖、分化、信号传导、血管生成和细胞凋亡等方面发挥重要作用。这个基因的变异主要见于肺腺癌，亚洲人，不吸烟的人和妇女。5060%的人没有吸烟史:EGFR突变与非小细胞肺癌中已知的其它癌基因(如KRAS、A1.K等)并无交叉;其中，19号外显了和21号外显了是经典突变，约占9质，剩下的10%是第18、20号外显子。A1.KA1.K阳性
5、的病人很幸运，因为靶向A1.K的药物疗效极佳，而且没有太大的副作用，一不小心就把肿痛“吃没了”。所以，所谓的“钻石突变”A1.K基因突变，尽管只占5%,但是可以使用多种靶向药物,极大地提高了患者的生存率。我们前期研究发现，EMIzI-A1.K融合蛋白可通过激活PI3K-AKT.MAPK、JAKSTAT等信号通路，促进肿瘤的发生发展。这种疾病多见于没有吸烟史的年轻人，其病理学类型多为腺癌；EM1.4-1.K基因突变发生在非EGFR及KRAS基因突变的病人中；EMI/-A1.K是一种高度专化性的突变体，其突变后不会引起其它驱动基因的变化。ROS1.ROS1.是一个位于细胞膜上的酪缄酸激筋。ROS1
6、.在染色体上的移位能够促进ROS1.的活性。ROS1.基因突变在非吸烟人群中发病率较高，且多数为肺腺癌。非小细胞肺癌（NSC1.C）中有然是基因突变。G2032R是最常见的融合伙伴。BRAFBRAF是RAF家族成员，可编码丝/苏氨酸激筋。BRAF蛋白是一类重要的抑癌基因，可通过其对MEK的磷酸化，进而激活其下游ERK通路，参与肿瘤的发生发展。BRAF基因在NSC1.C中仅占1.%-3%,约50%为BRAFV600E突变,在腺癌、女性及非吸烟者中更为常见。美国食品药品监督管理局批准了达拉菲尼(150mgbid)与曲美替尼(2mg,qd)联用的方案,ORR.DCR、PFS分别为64%、72%和9.
7、7个月，均获得了较好的疗效。另外，达拉菲尼和威罗非尼单独使用威罗菲尼，ORR为42以PFS7.3个月，这两种药物均为BRAFV600E突变。达拉菲尼单独治疗的反应和缓解率分别为33%和56%oHER2HER2与EGFR同属4个ErbB受体家族。HER2在非小细胞肺癌(NSC1.C)中呈异常扩增、高表达及基因突变。在非小细胞肺癌(NSC1.C)中，约有20%的患者存在HER2的扩增及HER2的高表达，其中6*35%的患者存在HER2的基因突变。在非小细胞肺癌患者中，多数为女性，不吸烟，腺癌。METMET在NSC1.C中也很常见，14外显子突变发生率高达3-4%。作为络氨酸激酶，其异常活化与肿瘤的
8、发生、进展、预后及预后等关系密切，其活化可引起一系列下游信号通路的活化，从而促进细胞的恶性转化、增殖与抗凋亡、促进细胞存活、促进肿瘤转移、血管生成和EMT等。3、肺癌主要靶向药截杀靶向药物的临床应用并非基于病理分型，而应着眼于靶点.为确保合理用药，应注意三个方面的问题：大部分靶向药物都有明确的要求，即在用药之前要做相关靶标的测试，以确定病人是否适宜用药。某些靶标上的稀有突变或耐药突变与靶向药物疗效差有关，需要对其进行检测，以便选择适合的治疗方案。根据肿瘤的不同分期和不同的治疗时期，选择合适的靶向药物。目前.，针对肺癌的靶向药物研发已经取得了长足的进步，目前共有23个NSC1.C靶向药物上市，8
9、0%以上为EGFR、PD-(1.)1及A1.K02020年，有四种药物上市，其中有11种是在2021年上市的。通IasKA企业内向IMS1.Sa三(SffaM(CFR2004CGHt氏EGFRM.a-tta.符Mrt三陵过要少一次5三后的二tumjae2oe*MREGFRTtf3映曹,化疗由取后的MWfhWftNsaC20”隼MW,AUCKa1.MKenf1.m*1才B1.2期含句声45WM我不可射殳的向MTOWm小201眄KBM(NSC1.C)MABa达彳电EGFRWMig踞EGFRMmW1.3S8R)的IMmNqCT201眄mwaPO-IIBtRI式BAWMWWMQIHtFnW-ttf11
10、GFWDMWBWWW三MtX1f1.f1.BMf1.201场BtU1.XWt31：府于U*费0种幅为MiM*S同步所后柚IwiM的不可g.的侦201卿阿美修EGM;*三JMWGFTw府“iM1.f1.T79OM5植的JfMMmNSaC2020FMK如克我屹8fT=A1.XBttNSC1.C2。2馍电EGFRNMMKf1.BIEaRTK的ygf?口出三W!三.BCGFRT7%M5WBBttWHSMttMVSNK1.C2021年靶向药物具有高效、快速见效等特点，可快速减轻癌症引起的症状，改善病人生存质量。在一段时间后，能明显地提高成活率。然而，由于肿瘤具有高度的异质性与演化性，在一定的时间内，它们
11、都会产生耐药性，必须更换新的药物，很难有长期生存或完全治愈的病例。4、主要免疫药介绍现在的免疫治疗最大的问题就是有效率只有10%-20因此对于大多数人而言，这是没有效果的。“假进展”是在免疫药物中发生的。其产生的原因，是因为当免疫药物发挥作用时，会有大量的免疫细胞涌入到肿瘤内，与之抗争。可是CT扫描，并不能分辨出癌细胞与免疫细胞的区别，只能看出肿痛有没有增大。事实上，这也是一件好事。O1.fi1.fIBMS杆均06GFRA1.KWK出三的合归方米化mSMMM讦可*MMWf1.a”1期4WNSC1.C20ia61.S间MW.杭s.eHc11uA3R性的ImwmNsaCItA乐U4MMSOC-aP
12、Q-1.)UJmTPSt1.)9CGFR.AKNSCIX201W22019/1V262019/9/30整分地TtWttNSC1.C2021/272s/办皿的性加NSc1.cZWfTMttNSC1.C2021/6/3*4rna帆nw0*三H3?EGnvAixfnSHbMMaiMnwuxNSe1.C*台代疗用于*wwwmuPNa=愚RTw2020/6/19202IH2/8Ew机BfMW(*w白白WMUNSC1.C日济憎a合SisTWwm1.mNSaC老mMWgMt7AB2宸,谡的二m三tM&NMMa(NSC1.C)202V1/182021/622HWWWft海”蹲步sh5w方a*不可切ItH嗝W1
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