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1、关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题1 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展2激素受体阳性乳腺癌的定义激素受体阳性乳腺癌的定义ER（）（） PR（）（）ER（）（） PR（）（）ER（）（） PR（）（）20102010年年ASCO/CAPASCO/CAP乳腺癌激素
2、受体乳腺癌激素受体IHCIHC检测指南检测指南1 1、至少、至少1%1%的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ERER和和PRPR应被认为阳性。应被认为阳性。2 2、大规模研究表明，、大规模研究表明，HRHR水平在肿瘤细胞低水平表达（水平在肿瘤细胞低水平表达（1%1%）时即与临床疗效）时即与临床疗效显著相关。显著相关。3 流行病学流行病学-中国比例略低中国比例略低100% 乳腺癌患者绝经前绝经前60%绝经后绝经后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期: 19% 早期: 81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为40
3、49岁， 3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84864病理特征 起源于乳腺导管上皮（起源于乳腺导管上皮（luminal cells） 细胞分化好，肿瘤分级低，预后好细胞分化好，肿瘤分级低，预后好临床特征-发病年龄大、预后好 高峰年龄高峰年龄-71岁岁 预后好，肿瘤相关死亡风险低预后好，肿瘤相关死亡风险低JNCI 2006;98:948-9516临床特征-术后出现远处转移晚 术术后无病生存期长后无病生存期长 内脏转移发生晚内脏转移发生晚，骨转移相对较多骨转移相对较多7 内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳
4、腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展8乳腺癌内分泌治疗方式乳腺癌内分泌治疗方式目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退治疗手段：治疗手段： 手术治疗手术治疗 放射去势放射去势
5、内分泌药物治疗内分泌药物治疗不可逆可逆的9不可逆内分泌治疗药物的分类内分泌治疗药物的分类抗雌激素药物：抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬三苯氧胺、托瑞米芬芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦来曲唑、阿那曲唑、依西美坦促性腺激素释放激素类似物：促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林亮丙瑞林、戈舍瑞林雌激素受体下调剂雌激素受体下调剂：氟维司群氟维司群孕激素类：孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮甲羟孕酮、甲地孕酮10内分泌治疗药物的分类内分泌治疗药物的分类11ACTH 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式
6、和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展12 绝经的定义（NCCN） 绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下：起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下： 双侧卵巢切除术后；双侧卵巢切除术后； 年龄年龄60岁；岁； 年龄年龄60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬岁，且在没有化疗和服用三苯
7、氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血年以上，同时血FSH（卵（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年龄苯氧胺、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续检测岁的停经患者，必须连续检测血血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。及雌二醇水平符合绝经后的范围。 13出版年代出版年代198019902011组织者全国协作组全国协作组“十五”攻关组绝经年龄（岁）绝经年龄（岁）49.549.03.748.73.51数据年份1978.11-1980.21988.10-19
8、89.22005.9-11年龄段9周岁以上女性4060岁4160岁调查人群数13.14 万6174人3343人代表地区全国29个省市10个代表省市全国8省市出版中华妇产科杂志, 1980,15(4):219-233江苏医药，1990,16:242-245中国妇幼保健, 2011,26(8):1191-3全国性妇女绝经年龄的调查结果对比全国性妇女绝经年龄的调查结果对比我国妇女自然绝经的判定我国妇女自然绝经的判定 60岁（没有异议） 55岁且闭经至少12个月（基本可行） 50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。 4550岁，自然闭经超过12个月，需要
9、全面需要全面评估，排除其他原因造成的闭经评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。绝经？绝经？ 停经？停经？16绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅停仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012-3对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵巢
10、功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对对于这类患者不应直接给予于这类患者不应直接给予AIAI治疗。治疗。1. 年龄50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。4. 上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整。子宫完整者（乳腺癌治疗前因各种原因导致，不能月经来潮，但卵巢尚保留，仍然能够分泌雌激素
11、）1. 年龄50岁，化疗后满1年，且1年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后满2年，且2年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。子宫不完整或子宫切除者中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识. 2012年3月. 内内 容容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
12、转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展19St GallenSt Gallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗共识乳腺癌亚型相应辅助治疗亚型亚型治疗治疗注意注意Luminal ALuminal A仅内分泌治疗仅内分泌治疗很少需要化疗很少需要化疗 ( (如淋巴结数量如淋巴结数量多或存在其他危险因素多或存在其他危险因素) )Luminal BLuminal B(HER2-)(HER2-)化疗化疗+ +内分泌治疗内分泌治疗使用化疗及化疗的类型使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿
13、危险度评估与患者意愿Luminal B Luminal B (HER2+)(HER2+)化疗化疗+ +抗抗HER2HER2内分泌治疗内分泌治疗没有数据支持在该组患者没有数据支持在该组患者中不使用化疗中不使用化疗HER2HER2过表达过表达( (非非luminal)luminal)化疗化疗+ +抗抗HER2HER2极低危患者可不接受治疗，极低危患者可不接受治疗，而只需观察而只需观察三阴性三阴性 ( (导管导管) )化疗化疗“特殊组织学类型特殊组织学类型”A.A. 内分泌敏感型内分泌敏感型B.B. 内分泌不敏感型内分泌不敏感型内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能髓状与顶浆分泌腺癌可能
14、不需要任何辅助化疗不需要任何辅助化疗( (如淋巴结阴性如淋巴结阴性) ) 辅助内分泌治疗辅助赫赛汀治疗部部分分患患者者需需要要化化疗疗20早期乳腺癌辅助内分泌治疗早期乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)标准药物年复发率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况21绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准n三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21. EBCTCG Lancet 1998; 351:
15、 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.随访时间(年)15年的收益211.8% (SE 1.3)Log-rank 2p0.000015年TAM 33.2%对照组 45.0%15年的收益29.2% (SE 1.2)Log-rank 2p0.000015年TAM 25.6%对照组 34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间 (年)复发率 (%)死亡率 (%)22绝经前乳腺癌：
16、辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗 首选首选TAM 治疗期间注意避孕治疗期间注意避孕 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度 卵巢去势卵巢去势 对对TAM有禁忌者有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与可与TAM联合联合,也可与也可与AIs联合应用联合应用23绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)l ATACl BIG 1-98/IBCSG18-98 5年复发率 8年复发率2.9%3.9%ER+复发率 (%)时间 (年)他莫昔芬AILog-rank 2p0.0000124辅助芳香化酶抑制剂的争议辅助芳香化酶抑制剂的争议 初始全程初始全程 （Upfront）方案）方案 中途换药中途换药 （Switch ）方案）方案 后期扩展后期扩展 （Extended）方案）方案 哪种最好哪
