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1、糖皮质激素的临床应用Clinical Application of Glucocorticoid 激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生不熟悉激素的用法。哪一个临床医生不熟悉激素的用法。 激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，使临床医生和病人对激素效和严重副作用，使临床医生和病人对激素“又爱又恨又爱又恨”。糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS) 为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医
2、疗安全，卫生进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托部委托中华医学会中华医学会组织专家制订了组织专家制订了糖皮质激素类糖皮质激素类药物临床应用指导原则药物临床应用指导原则。 卫生部卫生厅关于印发卫生部卫生厅关于印发糖皮质激素类药临床应糖皮质激素类药临床应用指导原则用指导原则的通知的通知（卫办医政发（卫办医政发201123号）号） 糖皮质激素类药物临床应用指导原则糖皮质激素类药物临床应用指导原则 第一章第一章 糖皮质激素临床应用的基本原则糖皮质激素临床应用的基本原则 一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则 二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本
3、原则二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则 第二章第二章 糖皮质激素临床应用管理糖皮质激素临床应用管理 一、管理一、管理 二、落实与督查二、落实与督查 第三章第三章 糖皮质激素的适用范围和用药注意事项糖皮质激素的适用范围和用药注意事项 一、适用范围一、适用范围 二、不良反应二、不良反应 三、注意事项三、注意事项 第四章第四章 糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则发展历史发展历史 1927年年 Rogoff(罗格夫罗格夫)和和stewart(斯图尔特斯图尔特)用肾上腺用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静
4、脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在明了肾上腺皮质激素的存在 1935年年 第一个糖皮质激素药物（可的松）上市第一个糖皮质激素药物（可的松）上市 1946年年 美国默克研究实验室美国默克研究实验室L.H.Sarett 首次人工合首次人工合成了可的松成了可的松(Cortisone) 1948年年 糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人病人 1956年年 合成的糖皮质激素达合成的糖皮质激素达7000种之多种之多糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世 -一个新的治疗时代的开始一个新的治疗时代的开始肯達爾 Edward Calvin Kendall (188619
5、72)美國Mayo Clinic 賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學 亨奇 Philip Showalter Hench (18961965）美國 Mayo Clinic 1950诺贝尔生理/医学奖糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义从下列几个方面来讨论激素的临床应用：从下列几个方面来讨论激素的临床应用：第一部分：糖皮质激第一部分：糖皮质激素的基础知识素的基础知识 定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择第二部分：糖皮质激第二部分：糖皮质激素的临床应用素的临床应用 临床应用注意事项 用药方法 临床应用糖皮质
6、激素的定义糖皮质激素的定义 糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） 由肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括一类激素 化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇 髓质髓质第一部分：糖皮质激第一部分：糖皮质激素的基础知识素的基础知识 定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择第二部分：糖皮质激第二部分：糖皮质激素的临床应用素的临床应用 临床应用注意事项 用药方法 临床应用合成和分泌的负反馈调节合成和分泌的负反馈调节 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）CRHACTHGC内源性糖皮质激素的昼夜节律内源性糖皮质激素的昼
7、夜节律刺激内源性糖皮质激素合成和分泌第一部分：糖皮质激第一部分：糖皮质激素的基础知识素的基础知识 定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择第二部分：糖皮质激第二部分：糖皮质激素的临床应用素的临床应用 临床应用注意事项 用药方法 临床应用药理作用药理作用 糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异 生理情况-影响物质代谢过程 药理剂量-抗炎、免疫抑制、抗休克等作 用 药理作用药理作用对代谢的影响对代谢的影响 糖 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 ，糖元异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童
8、骨骼发育停滞药理作用药理作用 脂肪 脂肪分解，血游离脂肪酸浓度 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪 增多,“满月脸”、“水牛背” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多 以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关药理作用药理作用抗炎和免疫抑制作用对炎症各个环节都有作用 降低毛细血管通透性，促使水肿消退 抑制趋化作用和炎症细胞浸润 抑制吞噬抗原 抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用抗炎作用抗炎作用 引起T 细胞减少 T细胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化细胞 抑制T 细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC I
9、I类抗原的表达 抑制T 细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等免疫抑制作用T细胞 抑制B细胞的增殖 在B细胞受刺激前或刚受刺激时 抑制抗体的产生、促进抗体降解 大剂量时大剂量时对对 B B 细胞的作用相对较弱细胞的作用相对较弱免疫抑制作用B细胞不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性 Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙 可的松 11 2.2 1 0.6 0比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac
10、, Vol 9,No.4,469-473,1987进一步的思考？进一步的思考？很多疾病，特别是肾科疾病，应用糖皮质激很多疾病，特别是肾科疾病，应用糖皮质激 素是同时应用其抗炎与免疫抑制两方面作用素是同时应用其抗炎与免疫抑制两方面作用临床上区别不同糖皮质激素基本仅以抗炎强度临床上区别不同糖皮质激素基本仅以抗炎强度/ /半衰期为划分标准半衰期为划分标准提示我们也许需要进一步的工作，以更全面的提示我们也许需要进一步的工作，以更全面的考察激素的临床作用考察激素的临床作用作用机制作用机制目前研究认为目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径理有两条途径: 基因组信号传
11、递基因组信号传递 ( (细胞核内细胞核内 DNADNA调节调节) ) 非基因组激活非基因组激活 ( (胞浆内胞浆内NONO合成酶活化合成酶活化) ) 最终诱导产生抗炎蛋白最终诱导产生抗炎蛋白引自引自N Engl J Med2005,353:1711第一部分：糖皮质激第一部分：糖皮质激素的基础知识素的基础知识 定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择第二部分：糖皮质激第二部分：糖皮质激素的临床应用素的临床应用 临床应用注意事项 用药方法 临床应用糖皮激素的分类糖皮激素的分类：按作用持续时间分类按作用持续时间分类 短效药物短效药物 作用时间为作用时间为8-12小时小时 氢化可的
12、松、可的松氢化可的松、可的松 中效药物中效药物作用时间为作用时间为12-36小时小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物长效药物作用时间为作用时间为36-54小时小时 地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松按给药途径分类按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用口服、注射、吸入、局部外用药药 物物水盐代谢水盐代谢糖代谢糖代谢抗炎作用抗炎作用作用时间作用时间(h)抗炎等效剂量抗炎等效剂量(mg)氢化可的松氢化可的松1.01.01.081220.0 可可 的的 松松0.80.80.881225.0泼泼 尼尼 松松0.63.53.512365.0泼尼松龙泼尼松龙0.
13、64.04.012365.0甲泼尼龙甲泼尼龙0.55.05.012364.0曲安西龙曲安西龙05.05.012364.0地塞米松地塞米松0.130.030.036540.75倍他米松倍他米松0.13535.036540.60了解各种糖皮质激素类药物的特点了解各种糖皮质激素类药物的特点常用糖皮质激素类药物的特点常用糖皮质激素类药物的特点 糖皮质激素的基本结构糖皮质激素的基本结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH321碳的四环结构 糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化位羟基化- 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化- 肝功能不全时
14、则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C1=C2双键结构双键结构- 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C6甲基化甲基化- 亲脂性,快速到达作用靶位- 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化位氟化- 抗炎活性- 对HPA轴的抑制- 肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC11位羟基化位羟基化- 才具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化- 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效 C1=C2双键结构双
15、键结构- 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C6甲基化甲基化- 亲脂性,快速到 达作用靶位- 组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗迅速起效、增加抗 炎活性炎活性甲泼尼龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3泼尼松龙泼尼松龙泼尼松泼尼松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3 穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时地塞米松
16、 24小时72小时Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors神经外科 杂志学 1996常用糖皮质激素与受体亲和力比较常用糖皮质激素与受体亲和力比较泼尼松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力氢化可的松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松受体亲和力100522011901907101、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用培训手册 * data from PNU file2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19893、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991甲泼尼龙的作用特点甲泼尼龙的作用特点与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1-1-1000mg1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。剂量时，游离部分始终与剂量成正比。泼尼松龙在泼尼松龙在10mg10mg以下时
