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1、糖皮质激素及其临床应用糖皮质激素及其临床应用肾上腺皮质肾上腺皮质广泛的生理作用广泛的生理作用一、一、 糖皮质激素概况糖皮质激素概况(glucocorticosteroids,GCs) 可的松可的松（cortisone）基因调控基因调控 糖皮质激素糖皮质激素，又名，又名“肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。二、二、 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用 糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生 血糖血糖 、糖耐量、糖
2、耐量 、肝糖原、肝糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度血浆氨基酸浓度 、尿氮、尿氮 负氮平衡负氮平衡 脂肪代谢：两面作用脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 排钙增加、钙吸收减少排钙增加、钙吸收减少骨质疏松骨质疏松 核酸代谢：诱导特殊核酸代谢：诱导特殊mRNA合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质）合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质） 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质
3、的摄取 血液、造血系统：血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、红细胞、血红蛋白、血小板、 中性粒细胞等增高中性粒细胞等增高 ；抑制淋巴细胞；抑制淋巴细胞 DNA 合成合成 淋巴细胞淋巴细胞 减少；促进淋巴细胞与嗜酸及减少；促进淋巴细胞与嗜酸及 嗜碱白细胞破坏嗜碱白细胞破坏 循环系统：增加血管平滑肌对循环系统：增加血管平滑肌对 儿茶酚胺的敏感性儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、提高血管张力、 维持血压应激反应维持血压应激反应 各种刺激各种刺激 ACTH 和和 GC 各种生理效应各种生理效应二、二、 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用 1.1.抗炎作用抗
4、炎作用感感染染或或非非感感染染因因素素激活激活趋化因子趋化因子刺激刺激 PMN 炎炎 症症 介介 质质 （急性）（急性）血管通透性增强血管通透性增强局部组织充血水肿局部组织充血水肿炎细胞浸润炎细胞浸润单核巨噬单核巨噬细胞系统细胞系统（慢性）（慢性）炎炎 症症 介介 质质 胶原物质增多胶原物质增多纤维组织增生纤维组织增生 组胺、组胺、TXs、LTs、PGs、TNF-、IL-1、4、13 NCFLCFECF TNF-、IL-16IL-8、生长因子、生长因子 阻断趋化阻断趋化因子、阻因子、阻断刺激断刺激降低黏附、降低黏附、稳定溶酶体稳定溶酶体膜、阻断释膜、阻断释放放阻断合成、阻断合成、抑制释放、抑制
5、释放、降低活性降低活性抑制扩张、降低通抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维透性、抑制成纤维细胞和胶原成分细胞和胶原成分三、三、 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物 的处理能力的处理能力 抑制抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放 抑制各种介质，减轻免疫抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，
6、从而抑制抗体和补体介可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介 导的免疫反应导的免疫反应治疗量治疗量 抑制细胞免疫抑制细胞免疫 大剂量大剂量 抑制体液免疫抑制体液免疫三、三、 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用3. 抗毒素和抗休克作用抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体免受细菌内高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体免受细菌内 毒素的攻击，毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对 致热原的敏感性致热原的敏感性 扩张
7、痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动 力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 （MDF）的形成；）的形成； 抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果4. 对某些细胞的凋亡作用对某些细胞的凋亡作用 三、三、 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用5. 脂质过氧化的抑制作用脂质过氧化的抑制作用脂质双分脂质双分子层子层胆固醇胆固醇膜蛋白膜蛋白氧自由基氧自由基甲强龙甲强龙插入细胞膜插入细胞膜以及对抗自以及对抗自由基由基即刻作用是必须的即刻作用是必须的三、三、 糖皮质激素的药理
8、作用糖皮质激素的药理作用v血液与造血系统：皮质激素能刺激骨髓造血机能。血液与造血系统：皮质激素能刺激骨髓造血机能。v中枢神经系统：能提高中枢神经系统的兴奋性。中枢神经系统：能提高中枢神经系统的兴奋性。v呼吸系统：呼吸系统： 提高提高 2 受体功能、抑制受体功能、抑制 M 受体功能。受体功能。v消化系统：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，消化系统：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。6.其他作用其他作用三、三、 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 内源性内源性 可的松可的松 Cor
9、tisone 氢化可的松氢化可的松Hydrocortisone 外源性外源性 泼尼松泼尼松 Prednisone 泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松倍他米松 Betamethasone 地塞米松地塞米松 Dexamethasone四、四、 糖皮质激素的常用药物糖皮质激素的常用药物糖皮质激素的基本结构糖皮质激素的基本结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH321碳的四环结构 糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化- 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化- 肝功能不全时则不能转化无需经肝
10、脏转化直接起效C1=C2双键结构- 糖皮质激素作用- 盐皮质激素作用加强抗炎活性C6甲基化- 亲脂性,快速到达作用靶位- 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化- 抗炎活性- 对HPA轴的抑制- 肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素可的松可的松C11C11位羟化位羟化糖皮质激素活性糖皮质激素活性氢化可的松氢化可的松 vs vs 可的松可的松关联与差关联与差异异 内源性糖皮质激素内源性糖皮质激素( (与内源性糖皮质激素具有等效与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物作用的药物) )
11、有哪些？有哪些？ 其中具有生理活性的是？其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系是什么？两者之间的关系是什么？ 发生代谢转换的部位是？发生代谢转换的部位是？氢化可的松氢化可的松可的松可的松氢化可的松氢化可的松可的松可的松在代谢中相互转化在代谢中相互转化肝脏肝脏氢化可的松氢化可的松 vs vs 可的松可的松关联与差异关联与差异药代动力学药代动力学吸收差异吸收差异 生物利用度生物利用度- -氢化可的松氢化可的松96%96%，高于可的松，高于可的松，因此同等疗效，用因此同等疗效，用量小于可的松，量小于可的松，代谢差异：代谢差
12、异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分使用无需代谢的活性成分- -氢化可的松，直接发挥作用氢化可的松，直接发挥作用药效学药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于此适用于生理性替代治疗生理性替代治疗。用于用于药理作用抗炎治疗药理作用抗炎治疗时，水钠
13、潴留副作用明显，并具有时，水钠潴留副作用明显，并具有HPAHPA轴抑轴抑制作用制作用外外源源性性糖糖皮皮质质激激素素C1=C2双键结构双键结构糖皮质激素活性糖皮质激素活性 4盐皮质激素活性盐皮质激素活性 0.8无需肝脏代谢活化无需肝脏代谢活化糖皮质活性糖皮质活性 5盐皮质活性盐皮质活性 0.5亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性 20盐皮质活性盐皮质活性 0糖皮质活性糖皮质活性 盐皮质活性盐皮质活性泼尼松龙泼尼松龙( (强的松龙强的松龙)vs)vs泼尼松泼尼松( (强的松强的松) )关联与差异关联与差异 其中具有生理活性的是？其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？其
14、中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系？两者之间的关系？ 发生代谢转换的部位是？发生代谢转换的部位是？泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化在代谢中相互转化肝脏肝脏药代动力学：药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者代谢差异：肝功能障碍患者适于适于直接使用活直接使用活性成分性成分泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能，泼尼松不能有效代谢成为活性产物。有效代谢成为活性产物。药效学：药效学： 作用完全相同，可等剂量交换使用作用完全相同，可等剂量交换使用糖皮质激素糖盐代谢作用糖皮质激素糖盐代谢作用药物名称药物名称抗炎强度抗炎
15、强度水钠潴留强度水钠潴留强度等效剂量等效剂量(mg)短效糖皮质激素短效糖皮质激素( t1/2 36h )地塞米松地塞米松20-3000.75倍他米松倍他米松25-3000.6生理作用生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用长期或终生服用生理替代剂量生理替代剂量原发性、继发性原发性、继发性(垂体性垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生的肾上腺增生疾病特点疾病特点用药特点用药特点急性急性肾上腺皮质功能减退肾上腺皮质功能减退慢性患者发生慢性患者发生严
16、重应激严重应激状况状况静脉静脉滴注滴注氢化可的松氢化可的松危象时，静脉给药危象时，静脉给药迅速发挥作用迅速发挥作用无需肝药酶活化，无需肝药酶活化，直接发挥药理作用直接发挥药理作用中枢神经系统中枢神经系统抑制抑制肝功能肝功能不全不全口服：口服：氢化可的松氢化可的松静脉：静脉：氢化可的松氢化可的松琥珀酸钠琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇乙醇相同的抗炎作用相同的抗炎作用服用等效剂量服用等效剂量糖皮质激素糖皮质激素药理作用药理作用泼尼松龙泼尼松龙( (强的松龙强的松龙)vs.)vs.和泼尼松和泼尼松( (强的松强的松) )有效性有效性安全性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍倍中效激素，生物半衰期较短中效激素，生物半衰期较短对对HPA轴抑制作用较弱轴抑制作用较弱氢化可的松氢化可的松 x 4倍倍可用于抗炎治疗可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松用量小于氢化可的松5mg20mg可长期使用可长期使用肝功能不全是否适用肝功能不全是否适用泼尼松龙泼尼松龙 泼尼松泼尼松 甲泼尼龙甲泼尼龙( (甲强龙甲强龙) )有效性有效性安全性安全性水
