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1、华法林的临床应用Contents Page目录页初识“华法林”华法林的临床应用特殊情况下的治疗INR异常升高或出血时的处理华法林的未来第一章 初识“华法林”华法林的作用机制华法林的作用机制华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型) 维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型) VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子、的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性) ,而达到抗凝的目的。华法林的药代动力华法林的药代动力学学p 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。p 华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓
2、度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。p 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。华法林的剂量与监华法林的剂量与监测测p 华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。p 华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。大规模的病例对照研究提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明
3、显增加。因此，不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。p 华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。初始剂量初始剂量p 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。p 建议中国人的初始剂量为13mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在24周达到目标范围。初始剂量初始剂量p 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。p 如果需要快速抗凝，例如VTE
4、急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。剂量调整与监测频剂量调整与监测频率率p 用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d ；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。p 第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4 周。p INR达到目标值并稳定后(连续2次在治疗的目标范围)，每4周查一次INR。p 如遇INR
5、过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.51mg/d。剂量调整与监测频剂量调整与监测频率率p 用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d ；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。p 第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4 周。p INR达到目标值并稳定后(连续2次在治疗的目标范围)，每4周查一次INR。p 如遇INR过高或过低，或由于某种原
6、因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.51mg/d。第二章 INR异常升高或出血时的处理第三章 华法林的临床应用预防和治疗静脉血预防和治疗静脉血栓栓塞症栓栓塞症深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。预防和治疗静脉血预防和治疗静脉血栓栓塞症栓栓塞症p 如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。p 首次发生的VTE，如果出血
7、危险高，也建议抗凝治疗3个月。p 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。p 首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。p VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。p 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。心脏瓣膜病心脏瓣膜病心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：p 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者；p 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。p 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。p 植入人工生物瓣
8、膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。心脏瓣膜病心脏瓣膜病心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：p 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.03.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.53.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.53.5。p 植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。非瓣膜病心房颤动非瓣膜病心房颤动若无禁忌证，所有CHADS2评分
9、2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。心腔内血栓形成心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数40，心尖前壁运动异常）的患者：p 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。p 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。p 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林
10、，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。 第四章 特殊情况下的治疗外科围手术期的处外科围手术期的处理理临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估患者的血栓和出血危险。完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。外科围手术期的处外科围手术期的处理理若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。p 血栓
11、栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12-24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。稳定性冠心病稳定性冠心病口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）或）或冠状动脉支架植入术后冠状动脉支架植入术后具有华法林
12、适应证的患者发生ACS或接受PCI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0-2.5之间。急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）或）或冠状动脉支架植入术后冠状动脉支架植入术后p 择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗
13、脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。p ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月；此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）或）或冠状动脉支架植入术后冠状动脉支架植入术后p 择期PCI
14、术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。p ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月；此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。妊娠期间抗凝妊娠期间抗凝华法
15、林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有三种治疗选择：p 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；p 妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；p 妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。p 分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。妊娠期间抗凝妊娠期间抗凝但是，瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.0-2.5
16、，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测INR，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过5mg/天，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周。14ACCP9指南建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第6-12周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予LMWH，但是分娩后可以给予华法林。出血性脑卒中后出血性脑卒中后的治疗的治疗p 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。p 某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血）而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。第五章 华法林的未来 美国数据显示华法林位列十大因治疗导致急诊住院的药物之首。16由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证
