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1、药物制剂在生产、运输和贮存过程中很药物制剂在生产、运输和贮存过程中很容易受到微生物的污染。容易受到微生物的污染。一方面可能促使药物变质，影响药品的质量，一方面可能促使药物变质，影响药品的质量，甚至失去疗效；甚至失去疗效；另一方面对病人可引起不良反应，或引起感另一方面对病人可引起不良反应，或引起感染，甚至危及生命。染，甚至危及生命。n欣弗事件n完达山刺五加事件完达山刺五加事件2008年年10月月6日，云南日，云南6名患者使用名患者使用完达山刺五加注射液出现严重不良完达山刺五加注射液出现严重不良反应，反应，3例死亡。例死亡。7日，卫生部通知日，卫生部通知停用该注射液。湖北累计停用该注射液。湖北累计
2、150人发生人发生不良反应。目前全国多地发现不良不良反应。目前全国多地发现不良反应事例。反应事例。n药物原材料药物原材料n制药用水制药用水 n空气空气n操作人员操作人员 n包装物、制药设备及厂房建筑包装物、制药设备及厂房建筑 动物来源动物来源植物来源植物来源人工合成人工合成一方面要选用微生物含量较少的原材料。一方面要选用微生物含量较少的原材料。另一方面对原材料要进行消毒和灭菌。另一方面对原材料要进行消毒和灭菌。n用途用途 作为药品的一个成分；物品的洗涤；中药材的作为药品的一个成分；物品的洗涤；中药材的炮制；制剂的配方以及生产过程的冷却等。炮制；制剂的配方以及生产过程的冷却等。n种类种类 天然水
3、、自来水、软化水、去离子水以及蒸馏天然水、自来水、软化水、去离子水以及蒸馏水。水。 用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测，用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测，使用符合卫生标准的水，防止水中微生物污染药物。使用符合卫生标准的水，防止水中微生物污染药物。 水的消毒可以采用水的消毒可以采用化学消毒剂化学消毒剂（如次氯酸钠或氯（如次氯酸钠或氯气）、气）、过滤过滤或或紫外线紫外线等方法，水的消毒除了水以外还等方法，水的消毒除了水以外还应包括供水系统（贮水池、设备和管道等）的消毒。应包括供水系统（贮水池、设备和管道等）的消毒。 生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度、生产车间内空气中微生物的含
4、量与室内清洁度、温度、湿度以及人员在室内的活动情况有关，如人温度、湿度以及人员在室内的活动情况有关，如人员频繁的走动、清扫、搬动原材料及机器的震动都员频繁的走动、清扫、搬动原材料及机器的震动都可使飞沫、尘埃、原材料粉尘悬浮于空气中，成为可使飞沫、尘埃、原材料粉尘悬浮于空气中，成为空气中微生物附着的载体，从而增加空气的含菌量。空气中微生物附着的载体，从而增加空气的含菌量。药物制剂生产环境的空气应要求洁净，特别是药物制剂生产环境的空气应要求洁净，特别是生产注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中微生生产注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中微生物的含量，必须非常低，要求每立方米空气中不得物的含量，必须非
5、常低，要求每立方米空气中不得超过超过1010个细菌，即所谓的个细菌，即所谓的“无菌操作区无菌操作区”。 减少空气中微生物数量的方法减少空气中微生物数量的方法 采用保持室内清采用保持室内清洁、控制人员的活动、操作动作轻微等措施，除此洁、控制人员的活动、操作动作轻微等措施，除此对要求较高的场所，还可以采用过滤、甲醛蒸汽熏对要求较高的场所，还可以采用过滤、甲醛蒸汽熏蒸和紫外线照射等方法空气进行消毒。蒸和紫外线照射等方法空气进行消毒。净度级别净度级别 尘埃最大允许数尘埃最大允许数/ /立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5um 0.5um 5um 5um 浮游菌个浮游菌个/ /立方米立
6、方米 沉降菌个沉降菌个/ /皿皿.30min .30min 100 100 3500 3500 0 0 5 5 1 1 10000 10000 350,000 350,000 2,000 2,000 100 100 3 3 100000 100000 3,500,000 3,500,000 20,000 20,000 500 500 10 10 300000 300000 10,500,0010,500,000 0 61,800 61,800 NA NA 15 15 四四. .操作人员操作人员n在药物制剂生产过程中，要求操作人员在药物制剂生产过程中，要求操作人员清洗和消毒双手、穿上专用工作衣、
7、戴上工清洗和消毒双手、穿上专用工作衣、戴上工作帽严格按操作规程操作，另外要求操作者作帽严格按操作规程操作，另外要求操作者必须是必须是健康无菌者健康无菌者。在无菌间超净工作台进行接种操作在无菌间超净工作台进行接种操作五五. .包装物、制药设备及厂房建筑包装物、制药设备及厂房建筑药品药品包装包装是产品出厂前的最后一道工序，包装物一是产品出厂前的最后一道工序，包装物一方面是包裹药物，另一方面是防止外界微生物进入方面是包裹药物，另一方面是防止外界微生物进入药物中。药物中。包装物应严格按照药物制剂本身的要求，进行包装物应严格按照药物制剂本身的要求，进行清洗、消毒和灭菌，如果处理不当，可能使含菌不清洗、消
8、毒和灭菌，如果处理不当，可能使含菌不多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生物多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生物的污染；污染的程度与包装物本身的成分和贮藏条的污染；污染的程度与包装物本身的成分和贮藏条件有关。件有关。用于药物制剂生产的用于药物制剂生产的设备设备（如粉碎机、药筛、压片（如粉碎机、药筛、压片机、制丸机、灌装机等）和容器表面可能有微生物机、制丸机、灌装机等）和容器表面可能有微生物滞留或滋生。药物制剂接触了这些设备工具、容器滞留或滋生。药物制剂接触了这些设备工具、容器上的微生物就会被污染。因此，对于生产设备工具上的微生物就会被污染。因此，对于生产设备工具及容器的要求是易于拆
9、卸、结构简单，便于清洁和及容器的要求是易于拆卸、结构简单，便于清洁和消毒，生产前后要清洗和消毒。消毒，生产前后要清洗和消毒。药物生产部门所有的药物生产部门所有的建筑建筑，包括厂房、车间、库房、，包括厂房、车间、库房、实验室等都必须清洁和整齐。建筑无表面不透水，实验室等都必须清洁和整齐。建筑无表面不透水，平坦均匀，没有裂缝，便于清洗。平坦均匀，没有裂缝，便于清洗。 规定灭菌药物规定灭菌药物 这是一类规定用无菌法制备这是一类规定用无菌法制备或制备后经灭菌处理的不含活的微生物的药或制备后经灭菌处理的不含活的微生物的药物。物。非规定灭菌药物非规定灭菌药物 这类药物中允许含有不同这类药物中允许含有不同种
10、类和数量的活的微生物，但药物中的微生种类和数量的活的微生物，但药物中的微生物种类和数量必须限制在一定的范围内。物种类和数量必须限制在一定的范围内。P183P183药物是否被微生物污染药物是否被微生物污染?n规定灭菌药物中发现有活的微生物存在规定灭菌药物中发现有活的微生物存在. .n非规定灭菌药物中发现有活的微生物存非规定灭菌药物中发现有活的微生物存在在. .n药物中发现有病原微生物或某些不得检药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在出的特定菌种存在. .n药物中发现有病原微生物或某些不得检药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在出的特定菌种存在. .n药物中有微生物毒性代谢
11、产物（如热原药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在质等）存在. .二二. .微生物污染药物的认定微生物污染药物的认定根据药物的不同类型，如出现下列情况之根据药物的不同类型，如出现下列情况之一，即可认定药物已被微生物污染。一，即可认定药物已被微生物污染。1.1.规定灭菌药物（如注射剂、输液剂、眼科手术制剂规定灭菌药物（如注射剂、输液剂、眼科手术制剂及其他无菌制剂）中发现有活的微生物存在；及其他无菌制剂）中发现有活的微生物存在；2.2.非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量。非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量。3.3.药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌药物中发现有病
12、原微生物或某些不得检出的特定菌种存在。种存在。4.4.药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在。药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在。三三. .药物被微生物污染后理化性质的改变药物被微生物污染后理化性质的改变物理性质的改变物理性质的改变 药物的物理性状包括外观、颜色、气味、药物的物理性状包括外观、颜色、气味、硬度、黏度和澄清度。硬度、黏度和澄清度。化学性质的改变化学性质的改变 微生物污染药物后，通过微生物对药物化微生物污染药物后，通过微生物对药物化学成分的降解作用引起药物化学性质的改变，学成分的降解作用引起药物化学性质的改变，微生物的降解能力具有多样性。药物的有效成微生物的降解能力
13、具有多样性。药物的有效成分常常由于微生物的降解作用而遭到破坏，从分常常由于微生物的降解作用而遭到破坏，从而导致药物的治疗效果降低甚至失效。而导致药物的治疗效果降低甚至失效。四四. .变质药物的危害变质药物的危害n药物报废，造成经济损失药物报废，造成经济损失n药物理化性质改变，引起药物失效药物理化性质改变，引起药物失效n有毒代谢产物，引起不良反应有毒代谢产物，引起不良反应n病源性微生物，引起病源性微生物，引起案例案例120042004年年1111月月2323日，日，7575岁老太高秀云到第岁老太高秀云到第二医院扩充血管。二医院扩充血管。1212月月2 2日，第二医院在诊日，第二医院在诊疗过程中给
14、高秀云输入奥迪金（存有絮状物疗过程中给高秀云输入奥迪金（存有絮状物的液体）后病情加重，出现抽搐，体温突然的液体）后病情加重，出现抽搐，体温突然升高等反应，导致失语等。升高等反应，导致失语等。药物奥迪金致使老人陷入亚植物状态药物奥迪金致使老人陷入亚植物状态。 案例案例2 2n某患者因反复腹痛某患者因反复腹痛3 3个月到某基层医院就诊。接诊医生个月到某基层医院就诊。接诊医生经询问病史、体格检查、大便常规检查后，诊断为肠道经询问病史、体格检查、大便常规检查后，诊断为肠道蛔虫症，给予某药厂生产的左旋咪唑片蛔虫症，给予某药厂生产的左旋咪唑片150150毫克口服毫克口服（睡前）。患者服药后第二天早晨出现头
15、晕目眩、步如（睡前）。患者服药后第二天早晨出现头晕目眩、步如腾云、胡言乱语等精神症状，家人以为他睡眠不足，劝腾云、胡言乱语等精神症状，家人以为他睡眠不足，劝他再睡一会儿。睡至中午，患者上述症状仍未见好转，他再睡一会儿。睡至中午，患者上述症状仍未见好转，并出现神志模糊的精神症状，家人急送其到医院求诊。并出现神志模糊的精神症状，家人急送其到医院求诊。医生诊断为急性脱髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收医生诊断为急性脱髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收入院治疗入院治疗1 1个月好转出院。出院半个月后，患者上述症个月好转出院。出院半个月后，患者上述症状再发，并出现视力、记忆力、计算能力、思维能力明状再发，并
16、出现视力、记忆力、计算能力、思维能力明显下降等症状。家人即向当地医疗事故鉴定委员会申请显下降等症状。家人即向当地医疗事故鉴定委员会申请医疗事故鉴定。医疗事故鉴定委员会鉴定后认为，患者医疗事故鉴定。医疗事故鉴定委员会鉴定后认为，患者此病确由口服左旋咪唑所致，二者之间存在因果关系，此病确由口服左旋咪唑所致，二者之间存在因果关系，患者被评定为伤残四级。患者家人即将某基层医院告上患者被评定为伤残四级。患者家人即将某基层医院告上法院，要求赔偿患者看病花费的人民币法院，要求赔偿患者看病花费的人民币73235.6773235.67元。元。 五五. .影响药物变质的因素影响药物变质的因素1.1.污染药物的微生物数量污染药物的微生物数量 规定灭菌药物规定灭菌药物 对于规定灭菌的药物制剂如注射剂、输液剂必须对于规定灭菌的药物制剂如注射剂、输液剂必须保证绝对不含任何微生物，并且不能含有热原质，保证绝对不含任何微生物，并且不能含有热原质，否则注入机体内将会发生严重后果。否则注入机体内将会发生严重后果。非规定灭菌药物非规定灭菌药物 只要控制微生物的数量在规定允许的范围内，并只要控制微生物的数量在规定允许的范围内
