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1、第七章淋巴瘤一、流行病学恶性淋巴瘤包括一大组复杂的造血系统恶性肿瘤。这些疾病在传统上分为两大类：霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin,sLymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（nonTodgkinsLymphoma,NHL）O恶性淋巴瘤大约占美国全部恶性肿瘤的5%,居肿瘤发病率的第11T3位。霍奇金氏淋巴瘤的高发区为北美、西欧，NHL的高发区为西欧（发病率10/10万人）、美国（15/10万人）及中东，中国和日本为低发区（5/10万人）。近年来总的趋势是HL的发病率略有下降，NHL的发病率明显上升，尤其是经济发达地区。城市人群的发病率高于农村，男性高于女性。与欧美国家相比，国内淋巴瘤的流行病学具有
2、一些区别，见表1,例如在欧美国家人群中HL的年龄一发病率曲线呈现非常特征性的双峰形态，而我国则为单峰形态。此外，我国结外受侵的淋巴瘤占全部淋巴瘤的30%以上，高于欧美国家。这种区别可以部分地从病因学上得到解释。总体来看，我国淋巴瘤的恶性程度高于欧美国家。我国与欧美国家淋巴瘤的特点比较我国欧美国家HL发病单峰（40双峰（20-24年龄岁左右）和75-84岁）HL所占10%40%比例滤泡性5%40-45%NHL比例T细胞30%7-21%淋巴瘤比例结外淋30-50%20%巴瘤淋巴瘤的致病因素至今也未完全阐明。它是在内因和外因的共同作用下，不同阶段的免疫活性细胞被转化，或机体调控机制被扰乱而发生的异常
3、分化和增殖的疾病。其发生发展涉及遗传、病毒、理化因素、免疫等诸多方面。通过以HL的流行病学特点为线索，结合分子生物学工具进行研究，人们对其复杂病因的认识已取得了一些进展。相反，对NHL多种病理类型的流行病学和风险因素的认识却很有限。尽管如此，宿主免疫功能与感染性因素以及其它环境因素的相互作用，似乎是所有恶性淋巴瘤的发病途径中的一个共同因素。(-)霍奇金淋巴瘤近三十年来HL的发病率呈现稳定或轻度下降的趋势。在1973年到1997年间，美国HL的发病率男性下降了25%,女性下降了2.6%,多数下降发生于65岁或以上的人群中。同期HL的死亡率亦有下降：男性68.0%,女性59.9%,65岁以下及65
4、岁以上年龄组的趋势相近。我国HL的发病率明显低于欧美国家，1988-1992年间及1993-1997年间几大城市中HL的发病率为0.3-0.5/10万，约占全部恶性肿瘤的0.2%,并且保持稳定。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率没有类似欧美的双峰现象，而是随着年龄的增加逐渐升高。(-)非霍奇金淋巴瘤NHL的发病率存在着显著的地域差异，即发达国家比不发达国家更高。HL的发病率在过去的约10年间已保持稳定，但NHL与之不同，在最近25年间，几乎所有人群中的NHL发病率都有很大程度的上升。1973到1997年间，美国的NHL发病率总共增加了81%,平均每年约增长3-4%,男性增加了3.35/年，女
5、性增加了2.4%/年。无论是小于还是大于65岁，所有的年龄组都有增长，且在所有的类别中都有统计学显著意义。其它国家的报道也相近。同期美国NHL的年死亡率也有显著上升，男性上升2.0%/年，女性L8%年，65岁以下与以上的年龄组中的趋势相似。发病率的增长一方面与诊断方法的改进有关，更多的解释是AIDS病引起了相关淋巴瘤的增加，尤其是中枢神经系统淋巴瘤的发病率明显提高，但更广泛的研究表明上述原因只能解释50%的发病率增加。东亚国家的NHL发生率相对较低。多为中度、高度侵袭性淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤以及原发结外的淋巴瘤更多，滤泡性淋巴瘤少见。我国NHL的发病率明显低于欧美国家，几大城市中NHL约占全
6、部恶性肿瘤的1.5-2%,1988-1992年间发病率约为2-5/10万，1993-1997年间发病率为3-6/10万，有较明显的增加。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率随着年龄的增加逐渐升高。二、病因学（一）免疫功能失调先天性或获得性免疫功能失调是已知的NHL相关情况中的常见要素。NHL发病率在严重免疫功能失调者中增高，医疗所致的免疫抑制者，例如器官移植病人，NHL风险增加215倍，多次移植后尤为明显。在HIV感染者中，NHL的风险随生存期的延长而上升，发病率较普通人群增加60-100倍。NHL发病率在自身免疫病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和SjOgrens综合征）患者中上升了数倍，
7、而且NHL的风险在病情严重的病人中十分明显。可能的解释是在这些疾病状态下，常伴随着T细胞功能受损，可能影响了对病毒感染和新出现的恶性细胞的免疫应答。尚不明确亚临床免疫功能失调是否在一般人群的NHL发病中起一定作用。有学者提出，与NHL相关的化学和职业风险因素或许通过损害免疫适能而起作用。（-）感染因素已经有证据表明包括病毒、细菌、衣原体等的感染与NHL的发生相联系。研究较多的肿瘤病毒包括EBV、人T细胞淋巴病毒I型（HTLV-I）和人疱疹病毒8（HHV-8,亦称KaPOSiS肉瘤疱疹病毒8或KSHV）。NHL病变中丙型肝炎病毒（HCV）的可能作用尚不明了。LEBV众多文献记载了移植后及HIV感
8、染时发生的NHL中EBV感染的作用。此外，EBV明确的涉及地方性BUrkitts淋巴瘤的发病，后者多见于非洲撒哈拉附近地区的儿童。但EBV在其它类型NHL中的地位不十分明确。不同型别EBV抗体的血清学研究为EBV在NHL病因中的作用提供了更多依据，Rothman等的研究发现诊断前标本中既有EBV抗体增高又有高水平多氯联苯（PCB）的病例中，NHL的风险增加了20倍以上。2 .人类T细胞淋巴瘤病毒I型HTLV-I最初于1980年在美国从成人T细胞淋巴立瘤（ATL）患者身上采集培养的细胞株上分离出来。其后不久，分子和血清流行病学的依据证实HTLV-I正是被怀疑为引起ATL的感染物。病毒基因组克隆性
9、整合于ATL的细胞中，提示ATL起病途径的早期有此病毒的参与。HTLV-I感染者中平均有25%患ATL,感染时年龄小似乎是ATL风险的重要预测因素。3 .人疱疹病毒8HHV-8在1994年由Chang等第一个从Kaposi,s肉瘤病检组织中鉴定出来。它被认为是所有类型Kaposi,S肉瘤的病因。在胸腔积液淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常常发现这一新病毒。体腔的淋巴瘤主要见于HIV患者并且几乎总是伴有EBV的感染。4,细菌感染胃粘膜相关组织（mucosaassociatedlymphoidtissue,MALT）淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,HP）感染有关,但其确
10、切机制还不十分清楚，多数人认为与环境、微生物、遗传因素的共同作用有关。正常胃粘膜无任何淋巴组织，但HP感染后可导致淋巴样组织在胃粘膜累积，出现B细胞滤泡，并常有淋巴上皮灶形成。90%以上的胃MALT淋巴瘤存在HP感染，HP感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，清除HP后，胃淋巴瘤能获得缓解，这都说明了HP感染与胃MALT淋巴瘤的密切关系。研究表明，HP不能直接刺激肿瘤性B细胞，而是通过刺激肿瘤区域内的T细胞，促使肿瘤细胞增生。5.衣原体感染最近还发现了鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤的联系，病人肿瘤组织中及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染证据。临床上经抗生素清除衣原体治疗肿瘤可缓解。（三）遗
11、传因素NHL的家族聚集现象已有报道。总的说来，近亲（尤其是兄弟姊妹或父母）中有某种血液/淋巴系统恶性疾病史，似乎使NHL风险增加24倍。其它肿瘤的家族史似乎并不增加NHL的易患性。三、病理类型霍奇金淋巴瘤的恶性细胞为Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）及其变异细胞；非霍奇金淋巴瘤的恶性细胞则为恶变细胞增殖（克隆增殖）形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的T淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，非霍奇金淋巴瘤均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的T、B或非T非B淋巴细胞。（一）霍奇金淋巴瘤的病理分类2000年世界卫生组织将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型霍奇
12、金淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤，后者分为L结节硬化型（1级和2级），2.混合细胞型，3.淋巴细胞衰减型，4.富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤。其中，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：淋巴结的结构基本消失，但可以找到少数残存滤泡的情况并不少见，病变在低倍下呈红蓝斑状位于淋巴细胞和组织细胞比较集中的部位，淋巴细胞和组织细胞分化基本良好，但有些稍大而不规则，核仁比较明显而与单核型R-S细胞变异似有移行。单核型和多核型R-S细胞尚能找见，而典型的R-S细胞却往往作了连续切片都不能找见。背景细胞主要为淋巴细胞，嗜酸性细胞、浆细胞和成熟的嗜中性细胞为数不多。纤维基本找不见。RS变异细胞表达B细胞抗原（CD20
13、+,CD15-）显示：淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤为成熟B细胞肿瘤，预后较好。富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤：形态学与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似，但RS细胞有经典霍奇金淋巴瘤的形态学和免疫表型（CD30+,CD15+,CD20-）,周围的淋巴细胞为反应T淋巴细胞。（二）非霍奇金淋巴瘤的病理分类非霍奇金淋巴瘤的病理分类比较复杂且分歧较大。2001年世界卫生组织在REAL分类方案基础上，制订了新的世界卫生组织淋巴瘤分类方案（WHO分类方案），全球病理和临床专家首次在淋巴瘤分类方案上达成一致共识。世界卫生组织（WHo）淋巴瘤分类（2001年）B细胞肿瘤T细胞/NK细胞肿瘤前体B细胞肿瘤前体B
14、淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟（外周）B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病/小 淋巴细胞淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫 母细胞瘤）滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（前体T细胞急性淋巴母细胞白 血病）成熟（外周）T细胞/NK细胞肿瘤T细胞前淋巴细胞白血病T细胞颗粒淋巴细胞白血病进展性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻腔型 肠病型T细胞淋巴瘤肝脾 T细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤原发渗出性
15、淋巴瘤 伯基特淋巴瘤/白血病 未分类B细胞肿瘤 淋巴瘤样肉芽肿病 移植后淋巴增生病变皮下脂膜炎型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤（T细胞/裸细胞型）未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病四、临床表现、诊断和分期（一）临床表现由于恶性淋巴瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋巴结，但是由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤基本上属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此，恶性淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。1 .局
16、部表现（1）淋巴结肿大：这是恶性淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。HL大多首先侵犯表浅淋巴结，以颈部、锁骨上窝、腋下淋巴结多见，而骼血管周围、腹股沟、股三角区、滑车淋巴结均少见，也可侵及纵隔、腹膜后、肠系膜等部位的深部淋巴结，HL的淋巴结受累多为连续性，依次侵及邻近部位淋巴结，例如先为颈部淋巴结肿大，依次为腋下、纵隔淋巴结受侵。NHL首先表现为浅表淋巴结受侵者也超过一半，受侵淋巴结部位为跳跃性的，无一定规律，NHL结外淋巴组织或器官受侵者也较多见。恶性淋巴瘤淋巴结肿大的特点为无痛性、表面光滑、活动，扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡。淋巴结的
