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1、 17.1.1 有机合成的意义有机合成的意义1.有机合成：有机合成： 将结构简单、价格低廉的原料,通过一系列有机反应转化成结构复杂的有用的化合物的过程，称为有机合成。2.有机合成是改造世界的工具：有机合成是改造世界的工具： 人工合成自然中存在或不存在的人类需要的化合物3.合成路线的选择合成路线的选择 合成一目标化合物，可有多条路线，但效率不同，需要选择合成路线。 O卤代氨解ONCH3（1） 效率效率 0.75%CHOCHOCH3NH2COOCOOOCaPH=5-2H2OONCH3COOCOOCaHONCH3（2） 效率效率 90%（2）优于（）优于（1） 如，合成颠茄酮：17.1.2 有机合成
2、要求有机合成要求 1. 原料便宜易得，反应条件温和，操原料便宜易得，反应条件温和，操作步骤少，简便；作步骤少，简便；2. 每步转化率高，选择性大，副反应每步转化率高，选择性大，副反应少，产物易分离；少，产物易分离；3. 过程安全，污染小；过程安全，污染小； 17.2.1 增长碳链的方法增长碳链的方法 1.烃化反应烃化反应 活泼亚甲基烃化：丙二酸酯、-酮酸酯、 -二酮 - - - - - - 单官能团化合物烃化：醛、酮、酸、酯、腈等的-氢活泼,但酸性小，需强碱；醛酮化合物通过烯胺实现。 官能团化合物与金属有机化合物的反应：格氏试剂、有机锂等与重键间的反应。 雷佛尔马斯雷反应：-卤代酯、锌粉、醛酮
3、间的反应。 迈克加成反应：,-不饱和羰基化合物与含活泼-氢化合物间的反应。 偶联反应：金属有机化合物与卤代烃，乌尔曼反应等。 芳烃亲电取代反应：2.缩合反应缩合反应 羟醛（酮）缩合： 铂金反应： 曼尼奇反应： 克脑文盖尔反应： 胺催化羰基化合物与活泼亚甲基化合物的反应。 酯缩合反应：17.2.2 缩短碳链的方法缩短碳链的方法 1. 氧化反应氧化反应 碳碳重键氧化： 芳烃侧链氧化： 邻位二醇、二酮、羟基酮的氧化： 卤仿反应： 2.脱羧反应脱羧反应 酮酸脱羧： 丙二酸脱羧： 特殊结构的脱羧酸： 3.重排反应重排反应 霍夫曼酰胺重排： 柯提斯重排：易爆炸 施密特重排：易爆炸 4.缩合反应的逆反应缩合
4、反应的逆反应（可逆平衡反应）：17.2.3 形成碳环的方法形成碳环的方法 1.形成三元环形成三元环 烯烃卡宾的反应：（CHCl3/NaOH,N2CH2,CH2=C=O等） 亲核取代： 2.形成四元环形成四元环 亲核取代： 2+2反应： 二卤代物脱卤环化： 1,3 二烯电环化反应3.形成五六元环形成五六元环 分子内亲电取代,如： 分子内缩合反应，（羟醛、酯缩合） 分子间缩合 二元酸分子内脱羧环化 4+2反应Cl4.形成七元环以上的大环方法形成七元环以上的大环方法 酮醇缩合反应: 二元酯在金属钠作用下生成环酮醇 六元环扩环反应： 分子内羟醛缩合，酯缩合：5.分子内烯烃复分解反应可形成各种环状分分子
5、内烯烃复分解反应可形成各种环状分子子 17.3.1 化学选择性控制化学选择性控制1. 选择反应条件选择反应条件+HBr1mol HBr2mol HBrH3CCHCH2+Br2hvBrCH2CH CH2+HBrCH3CHBrCH2BrNO2NO2+NaSxNH2NO2CH3CHCH2CO2C2H5OHCH3CCH2CO2C2H5ONaBH4LiAlH4CH3CHCH2CH2OHOHOHOHMnO2OHO2. 选择试剂选择试剂3. 保护基的应用保护基的应用（1）保护应用的条件：）保护应用的条件： 容易引入被保护的分子中，且不影响其它部位的反应性； 在后续反应中，与被保护基形成结构稳定,容易除去保护
6、基；（2）羟基的保护：）羟基的保护： 转化成醚；转化成缩醛； 转化成酯；转化成硅醚；（3）羰基保护）羰基保护： 转化成缩醛，缩酮（4）羧基保护）羧基保护： 转化成酯（5）氨基保护）氨基保护: 转化成盐 转化成酰胺 转化成亚胺 转化硅烷（7）C=C保护保护 转化成二卤代烷 引入保护基是提高化学选择性的方法引入保护基是提高化学选择性的方法4.基团活化技术的应用基团活化技术的应用 将反应活性低的基团转化成具有相同功能反应活性高的基团。如：多肽的合成，可提高化学选择性 （6）炔氢保护：）炔氢保护：17.3.2 区域选择性控制区域选择性控制1.选择反应条件选择反应条件CH3CHCH2OHOC2H50H2
7、SO4+HOC2H5NaOHCH3CHCH2OC2H5OH2.选择反应试剂选择反应试剂5%95%98%2%CH3CH2CH2Br+CH3CHBrCH3CH3CHCH2+HBrCH3CH2CH2Br+CH3CHBrCH3OO3.动力学、热力学控制动力学、热力学控制H2O+60 SO3H+H2SO3165 SO3H+H2O+Br2- 40 80BrBrBrBr(主要产物) (主要产物)4.导向基团的应用导向基团的应用（1）活化导向基团）活化导向基团HNO3/H2SO4NO2Fe/HClNH2Br2NH2BrBrBrNaNO2/H2SO405 N2BrBrBrHSO4H3PO4BrBrBrNH2Br
8、2NH2BrBrBr(CH3CO)2ONHCOCH3Br2NHCOCH3BrH3ONH2Br（2）钝化导向基团）钝化导向基团（3）位阻导向基团）位阻导向基团OH(CH3)2C=CH2/H2SO4OHC(CH3)3Cl2/FeCl3OHC(CH3)3ClClAlCl3OHClCl17.3.3 立体选择性控制立体选择性控制CH3H3C+Br2CH3HBrCH3HBr+Br2CH3CH3CH3HBrCH3BrHCH3BrHCH3HBr+1.选择试选择试剂剂CCRR+H2linderCCRRHHCCRRCCRRNa/NH3 (液)HH2.手性合成手性合成17.4.1 逆合成分析逆合成分析两种分析方法两
9、种分析方法顺合成分析： 原料中间物目标分子逆合成分析： 目标分子中间物原料1.基本术语基本术语目标分子（TM）：合成子 等效试剂：CH3CH2COHCH3phCH3CH2+CCH3phCH3合成子合成子合成子合成子CH3CH2MgX等效试剂等效试剂COCH3ph等效试剂等效试剂OOcon连接（连接（con）：）：重排（重排（rearr）：）：(CH3)3CCOCH3rearr(CH3)2COHC(CH3)2OHOCH2CH3disO+CH3CH2切断（切断（dis）：）：官能团转化（三种方式）：官能团转化（三种方式）：官能团相互转化（官能团相互转化（FGI）：）：FGICHOCHO官能团消除（
10、官能团消除（FGR）：）：OCHOOC2H5FGRO官能团添加（官能团添加（FGA ）：）：OFGAO2.切断策略切断策略（1）优先在官能团处切割）优先在官能团处切割OHdisMgX+O（2）在杂原子处切割）在杂原子处切割phphOH2phCH2CH2MgBr+HCOOC2H5（3）利用分子的对称性切割）利用分子的对称性切割（4）添加辅助官能团后再切割）添加辅助官能团后再切割OabdisCl+NaOdisONa+ClabFGAOHdis2C2H5MgX+CH3CH2CH2CO2Et（5）将目标分子逆推到适当阶段后再切割）将目标分子逆推到适当阶段后再切割OOH OHdisO2（6）在支链多处切割
11、）在支链多处切割CH3CHCOHCH3CH2OHC2H5FGICH3CCCH3CO2C2H5CH2CH3OdisCH3CCH2CO2C2H5O+CH3I+CH3CH2Br3.典型分子的逆合成分析典型分子的逆合成分析（1）1，2 双官能团化合物双官能团化合物OHOFGIHOdisO+NaCCHCOCHphOHphdis2phCHOOHOHFGIHO+ph3PCHCH3例1、OO的逆合成分析OOFGIOOH HOFGIOHHOdis2O+NaCCNa分析（2）1，3 双官能团化合物OEtOHOdisHO+BrZnCH2COOEtOFGIOHOdisO+CH3COCH3CHOOHdisCHO+CHO
12、例2、化合物OO的逆合成分析分析OOdisOHCO2HdisCHOOH+CH2(CO2Et)2CHO+HCHORYOORdisCOOEtR+RCH2COY酰化试剂提供-H的化合物例3、化合物phCO2EtCO2Et的逆合成分析phCO2EtCO2EtdisphCH2CO2Et+COOEtEtO分析（3）1，4 双官能团化合物CORCH2CH2CORdisCORCOOEt+CH2CXROROCH3OOdisRCXO+CH2(CO2Et)2例4、化合物O逆合成分析OdisOOdisO+OX分析OHOdisO+O例5、化合物OClph的逆合成分析OClphdisOOHphOCO2Et+Oph（4）1
13、，5 二羰基化合物RROOabdisdisabRORO+RORO+例6、化合物C2H5O2COphCN逆合成分析分析disC2H5O2COphCNdisadisbC2H5O2CCN+phOphCHO+OC2H5O2CphNC+OdisC2H5O2CCH2CN+phCHOab（5）1，6 双官能团化合物ROOHconRFGIROHdisO+RMgXHO2CCO2HCO2HCO2HconCO2HCO2HdisCO2HCO2H+H3CO2CCH2OHconFGIH3CO2CCHOHOCH3OCH3例7：化合物O的逆合成分析分析OdisCHOOconFGIdisOHO+CH3MgBr17.4.2 合成
14、路线的选择合成路线的选择1.汇聚式合成法优先AB80%ABC80%ABCD80%ABCDE80%ABCDEF80%ABCDEFG80%ABCDEFG直线式反应直线式反应总效率：(0.80)7=21%汇聚式反应汇聚式反应 总效率：(0.80)3=51.2%AB80%ABCD80%CD80%ABCDEF80%EFGH80%GH80%EFGH80%ABCDEFGH2.反应次序合理安排多步反应，反应次序安排遵循下列原则：多步反应，反应次序安排遵循下列原则：产率低的尽可能安排在前面（省反应产物，成本低）产率低的尽可能安排在前面（省反应产物，成本低）难反应的尽可能安排在前面难反应的尽可能安排在前面价格高的
15、原料尽可能安排在先价格高的原料尽可能安排在先前面的反应应有利于后面的反应前面的反应应有利于后面的反应ClClNO2NO2H2O/Na2CO3OHNO2NO2OHNO2NO2O2N3.反应条件与实验操作反应条件是否易控制：平顶式易控制，尖顶式不易控制平顶式易控制，尖顶式不易控制最佳条件最佳条件最佳条件最佳条件效率效率效率效率4.合成路线的选择 逆合成分析，有多种切割方法、形成多种路线，选择的路线尽可能满足以上三条17.4.3 典型合成举例典型合成举例例1.以苯及C4以下的有机物为原料合成phphOH逆合成分析逆合成分析phphOHdisMgBr+OFGIBrdisOO+disCl+dis+Br2
16、disOCl+FGICOOHdisCOOH+方法1：方法2：phphOHdisMgBr+OdisOCl+FGIXdisX+FGIFGICOOHFGIdis+disMgX+CO2FGIBrdis+Br2phphOHdisMgBr+OEtOFGIdis+Br2BrdisCO2Et+方法3：比较比较方法方法3 的切割断路线，具有原料易得，合成步骤少，的切割断路线，具有原料易得，合成步骤少，效率高等优点效率高等优点合成合成+Br2FeBr3BrBr+Mg醚MgBrCO2Et+CO2EtCO2Et+2MgBrphphMgBrphphOHH3O检查检查 从头到尾检查反应条件是否都标出来从头到尾检查反应条件是否都标出来例2. 以C4以下的有机物及苯为原料合成OOEtOab逆合成分析逆合成分析OOHphphdisOOEtOab+2phMgBrdisdisCH2(CO2Et)2+OBr+BrabOOEtO+Brdis2CH3CO2Et比较比较 方法方法b优于方法优于方法a，活泼亚甲基引入两个烷基，活泼亚甲基引入两个烷基效率低效率低合成合成检查检查 从头到尾检查反应条件是否都标出来从头到尾检查反应条件是否
