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1、乳腺癌术后辅助内分泌治疗策略目录目录乳腺癌内分泌药物按作用机理分类绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗乳腺癌内分泌药物按作用机理分类1、选择性雌激素受体反应调节剂SERM TAM是目前最常用的抗雌激素类药物，为第一线内分泌治疗药物 ER+乳腺癌复发转移者，其有效率可达50%-60%，ER-有效率则5%-10% 乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER+绝经后患者，其疗效与化疗相当；术后服用TAM还可降低对侧乳腺癌发生率 对乳腺癌高风险妇女，服用TAM可以预防乳腺癌的发生1、选择性雌激素受体反应调节剂 TAM的服用方法：20mg/d，分1-2次服用，主要由肝脏代谢，半衰期为7d，服药4周后
2、达稳态血药浓度，停药后血药浓度可保持6周 2013NCCN指南做修改与补充：认为绝经前和绝经后激素受体阳性乳腺癌完成TAM5年内分泌治疗后，继续口服TAM5年也是推荐方案 对于绝经后妇女，超过5年治疗有增加女性子宫内膜癌的发生风险 TAM的不良反应轻微少见，有些患者服用后会出现面部潮红、食欲下降和轻度恶心等不良反应1、选择性雌激素受体反应调节剂 其他抗雌激素类药有toremifen（TOR，托瑞米芬，fareston法乐通）、droloxifen、raloxifen（雷洛昔芬）等 法乐通是继TAM后唯一获批准的治疗早期或晚期激素受体阳性乳腺癌的新一代选择性雌激素受体调节剂，疗效高于TAM，对T
3、AM耐药的患者也有效 长期服药的不良反应明显低于TAM，如脂肪肝、血栓栓塞、血脂等，特别是子宫内膜癌发生方面较TAM低2、芳香化酶抑制剂AIs 芳香化酶抑制剂最初以氨鲁米特AG为代表 作用机制为：抑制绝经后妇女肾上腺和脂肪中芳香化酶的的活性，从而阻断雌激素的合成，降低体内雌激素的水平，达到抑制乳腺癌细胞生长的目的来曲唑letrozole 是诺华公司生产的第三代高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，可以地抑制肿瘤细胞内的芳香化酶 体内活性为AG的150-200倍，体外则达到10000倍 2.5mg能使绝经后患者血雌二醇和雌酮水平降低95%以上阿那曲唑anastrozole 是阿斯利康公司合成的第三代非
4、甾体类芳香化酶抑制剂，于1995年首先在英国和美国批准使用 其用法为：1mg/d，qd 通过与扑啉环的铁结合抑制细胞色素P-450，该过程可逆。依西美坦exemestane 是辉瑞公司生产的一种不可逆性甾体芳香化酶抑制剂 结构上与芳香化酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香化酶的伪底物，通过不可逆的与该酶的活性位点结合而使其灭活（“自毁性抑制”），从而降低绝经后女性血液中的雌激素水平，但它对肾上腺中皮质类固醇的生物合成无明显影响3、LH-RH类似物 下丘脑的促性腺激素释放激素LH-RH能通过调节垂体产生的卵泡雌激素FSH和黄体生成素LH对卵巢产生的性激素进行调控 人工合成的LH-RH的激动剂/拮抗剂
5、主要应用于绝经前乳腺癌患者 通过负反馈作用抑制垂体产生FSH和LH，同时还能与LH受体结合发挥抑制作用 治疗初期可出现潮红、多汗、头痛和性欲降低等，少数有恶心、呕吐、皮疹、多毛、耳鸣和体重增加等不良反应 和TAM合用可减少这些不良反应，而且能进一步提高疗效3、LH-RH类似物 LH-RH激动剂/拮抗剂（LHRHa）的代表药物有： 戈舍瑞林goserelin：诺雷德zoladex是阿斯利康公司生产的戈舍瑞林注射埋植剂，每支3.6mg，用法是每4周在腹部皮下注射3.6mg 亮丙瑞林leuprorelin：是日本武田制药生产的缓释醋酸亮丙瑞林注射液，每支3.75mg，一般每4周皮下注射一次绝经前乳腺
6、癌辅助内分泌治疗1、TAM仍是金标准 TAM的作用机理： 作为雌激素受体反应调节剂，作为雌激素的竞争性拮抗剂，与雌二醇竞争受体形成TAM-受体复合物，抑制雌激素依赖性转录，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期的比例，降低乳腺癌肿细胞的活性作用，并可促进白介素-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用，同时它也是ER的部分激动剂，可促进子宫内膜生长ATLASATLAS:6846例ER阳性乳腺癌患者中他莫西芬辅助治疗10 VS 5年结果l 10年复发率=1.4%，乳腺癌特异死亡率=0.2%l 15年复发率=3.7%，乳腺癌特异死亡率=2.8%他莫昔芬他莫昔芬10年复发率年复发率更低更低2、LH
7、RHa在绝经前乳腺癌辅助治疗地位 2.1卵巢功能抑制方法:手术、放射或药物去势 卵巢切除是绝经前女性最有效的降低雌激素的方法 LHRHa与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少FSH和LH的分泌，从而使体内雌激素水平降低，提供一种暂时性的可逆的类似物，特别是戈舍瑞林，在辅助治疗临床试验和临床实践中已被广泛应用 1998年Taylor 等报告了一项随机多中心临床试验，提示LHRHa在转移性乳腺癌中的功效和手术去势一样2、LHRHa在绝经前乳腺癌辅助治疗地位 2.2卵巢功能抑制的合理应用 选择卵巢功能抑制作为内分泌治疗，因其副作用和卫生经济学等因素目前有一定争议，尚未形成完全统一的共识。早期乳腺癌
8、辅助内分泌治疗中可选择卵巢功能抑制的适合人群一般有一下几种： 1、TAM不能耐受者乳腺癌患者服用TAM可能会出现肝功能的反复异常及血脂升高，还有卵巢囊肿，子宫内膜增厚及潮热等不良反应。对于服药前自身存在上述基础疾病及服用过程中出现以上情况不能耐受者，“卵巢功能抑制+AIs”是一种合理的替代治疗或选择 2、要求保留生育功能者临床上某些青年女性患者希望保留生育功能。针对这部分患者，药物卵巢功能抑制是唯一选择。2、LHRHa在绝经前乳腺癌辅助治疗地位 3、化疗禁忌患者对于那些主观上坚决拒绝化疗及客观身体上不能耐受化疗的绝经前尤其年轻的患者，卵巢去势也可以是首选的治疗。对于乳腺癌低危复发风险的患者而言
9、，如果将卵巢功能抑制作为辅助治疗既可避免化疗，疗效上也相当，不失为一种较好的治疗选择。 4、“高危复发风险”患者至今颁布的各项指南都指出，激素受体阳性早期乳腺癌在常规术后辅助化疗序贯TAM基础上，联合卵巢功能抑制作为辅助内分泌治疗不作常规推荐。但是一些具有高危复发风险的患者术后仍有较高的复发率，主要是一些淋巴结转移数目多和年轻的乳腺癌患者。3、绝经前受体阳性早期乳腺癌内分泌 辅助治疗策略 绝经前激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的金标准仍是TAM，但对高危、年轻、TAM不能耐受或者拒绝选择化疗的患者，TAM不一定是唯一的选择。目前我们可选的方案：TAM5年卵巢功能抑制或切除TAM治疗2-3年
10、时已经绝经的患者转换为Ais至满5年或继续5年TAM治疗5年后仍为绝经前的患者继续TAM治疗5年或停止内分泌治疗TAM治疗5年后进入绝经后改用Ais后继续强化治疗5年或继续TAM治疗5年绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗A第三代AIs成为新标准B辅助内分泌治疗策略C绝经后受体阳性早期乳腺癌内分泌辅助治疗策略1、第三代AIs成为新标准 第3代AIs与TAM作用机理不同，为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者提供了新选择 ABCSG试验有力地说明了Ais无论是起始治疗还是2-3年后的序贯治疗均较TAM更优，可明显减少乳腺癌的复发 AIs已逐渐取代昔日作为早期乳腺癌辅助内分泌治疗金标准的TAM 的地位，国际临床指南
11、也推荐Ais为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的首选内分泌治疗药物2、辅助内分泌治疗策略 1、起始策略起始策略是指初诊绝经后激素受体阳性的乳腺癌术后辅助内分泌治疗应用AIs5年。这一策略主要从大型的临床试验ATAC研究及BIG1-98研究中得出。ATAC和BIG1-98试验证实了初始Ais作为辅助内分泌治疗的疗效明显优于TAM 2、转换策略和序贯策略转换策略与序贯策略是指激素受体阳性的术后辅助内分泌治疗 应用2-3年TAM治疗后，换用Ais治疗至5年，两者都是更换药物的策略，但临床依据有所不同，前者主要来源于3个换药试验研究（ARNO95、ITA及IES031），后者主要来源于序贯试验研究（BIG
12、1-98、TEAM、ABCSG8） 3、延长策略延长策略是指激素受体阳性的乳腺癌术后辅助内分泌治疗经TAM治疗满5年后继续使用AIs5年。其中最著名并改变国际指南的是MA-17研究。3、绝经后受体阳性早期乳腺癌内分泌 辅助治疗策略 绝经后激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗中，无论是以3种Ais作为起始用药还是TAM转为Ais序贯治疗及后期强化治疗均优于TAM5年治疗。目前我们可选的方案：AIs5年TAM治疗2-3年后，再序贯使用AIs2-3年或5年2-3年Ais后，再序贯使用TAM2-3年TAM治疗4.5-6年后，后续强化使用AIs或TAM5年各种原因不能承受Ais治疗或有禁忌症的患者，仍然可以用TAM5年或10年
