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1、NIPT的临床应用 回到原点 孕妇的想法唐筛+羊水无创+羊水唐筛+无创+羊水穿刺量5000140100诊断数10013899漏检数40241假设：对10万名孕妇做筛查，唐氏综合征发生率为1/700，则共有约140名唐氏患儿；唐氏筛查按5%假阳性率与70%检出率；无创按98%检出率与0.5%假阳性率方案1：唐氏筛查+羊水染色体方案方案2：无创：无创DNA+羊水染色体羊水染色体方案3：唐氏筛查+高危孕妇做无创DNA+羊水染色体方案4：唐氏筛查+高危孕妇做羊水染色体 / 临界风险做无创DNA+羊水染色体方案5：唐氏筛查+B超软指标综合评定+无创DNA/羊水染色体 NIPT的临床策略问题据说是未来全面
2、筛查阶段筛查染色体数目和结构异常筛查新发单基因遗传疾病对某些疾病达到诊断的目的NIPT的发展路径现阶段唐氏筛查阶段作为高准确性的唐氏筛查手段扩展到部分其他染色体疾病开始阶段无创阶段强调“无创”这一概念NIPT作为羊水诊断的optional方法 政策规范2015年：关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知2016年：国卫办妇幼发201645号 国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知 省级卫生计生行政部门要根据当地实际合理规划，建立以产前诊断机构为核心、以产前筛查机构为采血点、以具备能力的医学检验所和其他医疗机构为技术支撑
3、的孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断网络，优化服务流程，建立转诊机制，满足群众需求。产前诊断机构可独立或与具备相应检测能力的医学检验所和其他医疗机构合作开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断服务。 此前国家卫生计生委妇幼司关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知（国卫妇幼妇卫便函20154号）和国家卫生计生委医政医管局关于开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知(国卫医医护便函2014407号)中涉及产前筛查与诊断专业试点机构的有关规定同时废止。孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范 工作要求 产前诊断机构与其他具备高通量基因测序等分子遗传技术
4、能力的医疗机构合作时，双方应当签订协议明确各自责任和义务，并向省级卫生计生行政部门备案。 产前诊断机构负责临床服务。主要包括确定产前筛查与诊断方案、检测前咨询、检测申请（包括签署知情同意书、标本采集、检测信息采集）、依据检测结果出具发放临床报告、后续咨询、诊断与妊娠结局随访等。 检测机构负责提供检测技术。包括检测技术平台建设、技术人员培训、技术支持、开展室内质量控制和室间评价、标本转运与检测, 提供检测结果并对检测结果负责，按照本规定保存相关标本、信息资料等，接受卫生计生行政部门的监督检查。检测机构不可直接面向孕妇开展外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断临床服务。 严禁任何机构或人员利用孕妇外周
5、血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术进行非医学需要的胎儿性别鉴定。 临床服务流程检测前咨询与知情同意 对符合适用人群情形并自愿进行检测的，或符合慎用人群情形但在充分告知并知情同意的前提下仍自愿要求进行检测的孕妇，医师应当对孕妇本人及其家属详细告知该检测的目标疾病、目的、意义、准确率、局限性、风险以及其他筛查与诊断方案，与孕妇本人或其家属签署知情同意书并填写申请单。临床报告的出具与发放 临床报告应当由副高以上职称并具备产前诊断资质的临床医师出具发放。临床报告应当以开展相关技术的产前诊断机构名义出具，以书面报告形式告知受检者。检测后咨询及处置 对检测结果为低风险的孕妇，采血机构应当建议其定期进行常规
6、产前检查；如果同时存在胎儿影像学检查异常，应当对其进行后续咨询及相应产前诊断。对检测结果为高风险的孕妇，产前诊断机构应当尽快通知其到本机构进行后续咨询及相应产前诊断。咨询率应达到100%，产前诊断率应达到95%以上。 对于目标疾病以外的其他异常高风险结果，产前诊断机构应当告知孕妇本人或其家属进行进一步咨询和诊断。 适用人群1. 血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇。2. 有介入性产前诊断禁忌证者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）。3. 孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、18三体
7、综合征、13三体综合征风险者。用于代替血清学唐氏筛查无论何种理由，希望通过无创DNA实现唐氏综合征、18-三体综合征和13-三体综合征的目的。 慎用人群 有下列情形的孕妇进行检测时，检测准确性有一定程度下降，检出效果尚不明确；或按有关规定应建议其进行产前诊断的情形。 慎用人群 （一）早、中孕期产前筛查高风险。 （二）预产期年龄35岁。 （三）重度肥胖（体重指数40）。 （四）通过体外受精-胚胎移植方式受孕。 （五）有染色体异常胎儿分娩史，但除外夫妇染色体异常的情形。 （六）双胎及多胎妊娠。 （七）医师认为可能影响结果准确性的其他情形。 不适用人群1. 孕周120周。2. 夫妇一方有明确染色体异
8、常。3. 1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等。4. 胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断。5. 有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险。6. 孕期合并恶性肿瘤。7. 医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。不以筛查唐氏综合征为目的的各种“排除胎儿患有遗传疾病可能”的主诉超声检查提示结构异常 软指标如何判断 软指标异常到底与哪些疾病有关？ 无创对CNV异常的判断准确性有多少？ 对于临床判断更倾向于“异常”可能的孕妇，建议产前诊断（芯片） 案例1 22周，要求周，要求NIPT 唐氏筛查阴性，股骨长唐氏筛查阴性，股骨长-2SD案例2NT 3.4mm，NIPT阴性46, XX,
9、t(2;12)(q13;q23) 质量控制指标 检出率 21三体综合征检出率不低于95%，18三体综合征检出率不低于85%，13三体综合征检出率不低于70%。 假阳性率 21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的复合假阳性率不高于0.5%。 阳性预测值 21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的复合阳性预测值不低于50%。 检测失败率 由于凝血、溶血、DNA质量控制不合格等标本原因造成的检测失败率不超过5%。 2016年NIPT检测数据阳性例数确诊数21三体综合征383718三体综合征1813三体综合征8性染色体数目异常48其他染色体结构异常19检测失败3总数134 / 10943
10、42 / 2881检后高低风险标准处理高风险孕妇依照标准流程进行召回并提供后续建议；对于低风险孕妇，当后续合并其他临床状况，应建立标准的应对原则。检前遗传咨询与知情选择以指南为蓝本，建立标准化的宣教体系，把握指征，严格遵循知情选择，不夸大宣传。贯穿技术与流程标准化的文件、技术、服务流程，建立NIPT的SOP（临床服务+实验室服务+多渠道咨询服务） 产前诊断中心的标准化责任NIPT的检测范围和敏感性 性染色体、常染色体、片段大小NIPT的检测影响因素 免疫治疗 各种各样的双胎、多胎、减胎 IVFNIPT检测失败孕妇的后续处理 产前诊断中心有责任推动NIPT技术的发展 特殊情况 孕周 指南建议：12+0周-22+6周 孕周对无创DNA检测准确性无影响，可适当向后放宽 IVF-ET植入双胎或者双胎之一早期死亡 8周以前双胎之一死亡，建议检测孕周推迟到17周以后 8周以后双胎之一死亡，原则上不能进行无创DNA检测 特殊情况可做科研样本处理，部分样本可留取2次或者多次血液样本 两次采集样本均检测失败 NIPT检测到的外周血拷贝数变异 正常样本 生殖细胞癌 胃癌 肝癌Thanks!
