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1、2022原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（最全版）摘要肝内胆管癌（ICC）近年来发病率呈明显上升趋势，亚洲人群发病率明显高于欧美人群，因此，临床上越来越受到重视。复杂的疾病特征和预后是ICc治疗的极大挑战。为更好地指导ICC诊断与治疗和改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC诊断与治疗相关证据，结合临床实践，撰写原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）。本共识内容聚焦于ICC的筛查与诊断、病理学诊断及分子分型、多学科综合诊疗、外科治疗、局部治疗、系统治疗，旨在提高临床医师对ICC的诊断与治疗能力，使患者最大获益。关键词肝内胆管癌；筛查与诊
2、断；病理学与分子分型；外科治疗；系统治疗；局部治疗；专家共识肝内胆管癌（intrahepaticCho1.angiocarcinoma,ICC）是原发性肝癌的一种类型，其发病隐匿，进展快。ICC发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌差异较大。2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）发布的第7版TNM分期系统正式将ICC从肝细胞癌中单列出来。为更好地指导ICC诊断与治疗，改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC治疗相关证据，结合临床实践，制订原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）（以下简称共识）。本共识的循证医学证据等级参照牛津循证医学中
3、心2011版进行分级。见附录1.一.ICC流行病学与危险因素多数专家认为：ICC起源于肝内胆管上皮细胞，在原发性肝脏恶性肿瘤中JCC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%15%i0ICC发病率在全世界范围内呈明显上升趋势2-3。亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群4。我国ICC的年龄标准化发病率从19931997年的0.14/万人年升高至20082012年的0.63/万人年,平均每年升高I1.1.%5。ICC的发生与多种危险因素相关，包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、Caro1.i病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华
4、支睾吸虫感染等导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等61。此外，代谢综合征（包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝），过量饮酒，HBV或HCV感染也与胆道肿瘤的发生密切相关7。针对我国ICC患者的基因测序结果显示：体细胞突变特征与肝炎、肝纤维化和肝硬化等因素相关。目前发现ICC具有25个显著突变的基因,包括8个潜在的驱动基因（TP53、KRASJDH1.PTEN.ARID1.AsEPPK1.ECE2和FYN）8。我国IeC患者中，38.2%TP53突变，且多数为HBsAg阳性。发生TP53突变的ICC患者中，25%TP53突变发生在密码子249（R249S）,该突变是黄曲霉毒素诱发突变的明显特
5、征。这表明黄曲霉毒素暴露可能在我国ICC致病机制中发挥着重要作用。此外，我国ICc患者中，16.7%可检测出KRAS突变，但多数为HBsAg阴性。除了TP53和KRAS突变,外显子组测序还发现SMAD4（占比3.9%）、RB1.（占比4.9%）、IDH1.（占比4.9%）和ARID1.A（占比6.9%）突变，其他与ICC显著相关的突变基因还包括PTENxGO1.GA61.2xEPHA4、EPPK1.CDHI8、A1.BsFAM182B.ECE2、TDRD1.GRIA1.xCNTNAP5和FYN8,二、ICC筛查与诊断（-）临床表现ICC早期常无特殊临床症状，可能仅表现为肝功能轻微变化，常作为孤
6、立的肝内肿块在影像学检查中被偶然发现。随着病情进展，患者可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹部肿块、发热、黄疸等，其中黄疸较为少见9。而肝外胆管癌患者常以黄疸为首发症状，影像学检查表现为胆道阻塞或异常。（二）实验室检查常规的肝功能检查可为ICC初步诊断提供参考，若患者发生胆道梗阻，肝功能检查结果可提示胆红素、A1.P和GGT升高。患者合并胆管炎时，肝功能转氨酶谱可显著升高。患者若发生长期胆道阻塞可导致脂溶性维生素减少、PT延长1。】。血清标志物检查常用于ICC的诊断,CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，虽然其特异性尚不理想，但仍具有辅助诊断与治疗的价值。有研究结果显示：对于有
7、原发性硬化性胆管炎（Primarysc1.erosingCho1.angitits,PSC）病史的患者，CA19-9100U/m1.对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%,而对于无PSC病史患者其灵敏度仅为53%1H1。另1项回顾性研究结果显示：术后动态监测CA19-9对于评估肿瘤残留或复发，以及预测患者预后具有参考价值112。肝细胞癌和ICC的鉴别诊断比较困难，可考虑检测AFP1尤其是针对慢性肝病患者，仅AFP升高可提示肝细胞癌的可能性ICC。推荐意见1:CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）。（三）影像学检
8、查ICc形态学上分类为肿块型、导管周围浸润型和导管内生长型，其中肿块型占比为85%11。超声、CT.MRI和PET/CT等检查均是诊断ICC的影像学检查手段。虽然ICC的影像学检查表现有一定的特征性，但还需与不典型肝细胞癌、混合型肝癌及转移瘤等恶性肿瘤相鉴别。临床上可根据不同目的选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合可提高ICC诊断的准确性。1.用于ICC筛查和定性诊断的影像学检查方法：超声检查便捷、无创，是临床上常用的肝脏影像学检查方法之一。ICC行常规灰阶超声检查时图像表现没有统一性，当发现肝内肿块伴周围胆管扩张、肿块内部合并结石或扩张的胆管内见实性肿块时需考虑ICC可能性，但该结果
9、常无临床特异性13。ICC行彩色多普勒超声检查多表现为乏血供。实时超声造影检查可连续动态观测病灶血供状态，可用于肝脏病灶的定性诊断。增强动脉期病灶边缘显著强化、早期廓清（对比剂注射后60s）和显著廓清（对比剂注射后120s几乎没有强化）是ICC在超声造影检查中的典型影像学表现14。超声造影检查在ICC诊断中的准确性受操作者因素影响较大，但用于判断ICC大小、范围、子灶及肝内转移的能力明显优于常规超声检查15-16。因此，超声造影检查可用于动态增强CT或多参数MRI检查前的初步诊断，或作为不能实施上述2项检查时的替代性检查I。CT和MRI检查是目前诊断ICC主要的影像学检查方法。ICC在动态增强
10、CT和MR检查中具有典型的特殊征象，包括增强动脉期病灶周边强化，门静脉期周边廓清及延迟期中央延迟强化18。由于病灶周边的肿瘤细胞弥散明显受限，而中央的纤维间质弥散受限较少，上述征象被称为弥散加权图像上的靶征，是体积较小肿块型ICC的典型影像学表现19。肝包膜回缩、邻近胆管扩张、子结节和（或）卫星结节是诊断ICC的辅助征象Oo不同病理学分型的ICCz其影像学表现也存在差异，小胆管型ICC在增强CT检查中常表现为动脉期环形强化，而大胆管型ICC则表现为动脉期无强化。虽然CT检查在显示肝内胆管结石相关的ICC方面较MRI检查更直观，但是MRI检查具有良好的软组织分辨率和多方位多参数成像等优势，对IC
11、C的诊断准确性总体优于CT检查17。MRCP检查可直观显示ICC位置，既可与肝外胆管肿瘤鉴别，也可通过分析肿瘤与胆管系统的解剖关系指导设计手术方案。1项荟萃分析结果显示：动态对比增强MRI（dynamiccontrast-enhancedMRI,DCE-MR1.海查诊断ICC的特异度高达93%,但灵敏度相对较低121。除常规铝对比剂外，DCE-MRI检查可使用肝细胞特异性对比剂如包贝葡胺和札塞酸二钠，能够提供更多的影像学信息和提高小ICC及卫星灶的检出率119。含纤维基质较多的ICC在使用肝细胞特异性对比剂时，在肝胆特异期可表现为中央云雾状高信号，出现此征象时DCE-MRI检查诊断ICC的灵敏
12、度为87%I22PET/CT检查诊断ICe灵敏度达90%对肿块型ICC有较高检出率，诊断ICC复发的灵敏度和特异度均明显高于CT检查3-24高昂的检查费用和较低的空间分辨率限制了PET/CT检查的临床应用。因此，常规灰阶超声、超声造影、CT.MR1.PET/CT检查均可用于ICC的诊断，且DCE-MRI检查具有明显优势；此外，用于ICC诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序：常规灰阶超声检查T超声造影检查T动态增强CT或MR1.检查。推荐意见2:（1）常规灰阶超声.超声造影.CT.MR1.PET/CT检查均是诊断ICC有效的辅助检查手段，且DCE-MRI检查具有明显优势。（证据等级：3,推荐
13、等级：强推荐）（2用于ICC定性诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序:常规灰阶超声检直T超声造影检查T动态增强CT或MRI检查。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）2 .用于ICC分期和预后评价的影像学检查方法：准确分期不仅可以预测ICC预后，还可以评估降期治疗后根治性切除的可能性。ICC的临床分期可参考AJCC发布的第7版TNM分期系统。见附录2oCT和（或）MRI检查可提供病灶大小、数目、血管侵犯、区域淋巴结转移及肝外转移等信息，因此，常被用于评估ICC的分期25。有研究结果显示：增强动脉期无强化的ICCz其预后显著差于增强动脉期明显强化或边缘环形强化的ICC126o反应肿瘤-基质
14、比的动脉期增强率或平衡期增强率可预测ICC的淋巴结转移27。此外，MRI检查中的部分征象可预测ICC的微血管侵犯28。Kim等129的研究结果显示：包膜穿透和肝静脉闭塞是肿块型ICC患者术后预后较差的独立预测因素。18氟-氟代脱氧葡萄糖PET检查能够评估肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移，可用于ICC的分期和手术选择3。1.in等31的研究结果显示：与CT或MR1.检查比较，PET/CT检查对ICC进行分期的准确性更高。PET/CT联合动态增强CT和（或）MRI检查不仅能够提高ICC的诊断准确率，还可以弥补各项技术在诊断区域淋巴结转移和远处转移方面的不足。用于ICC分期和预后评价的影像学检查手段可
15、以选择CT和（或）MRI或PET/CT检查,且PET/CT检查对ICC进行分期较CT和（或）MRI检查准确性更高。3 .用于ICC疗效评价的影像学检查方法：影像学检查方法可对不可切除ICC经系统或新辅助化疗后肿块的大小及强化范围等变化进行疗效评价32。动态增强CT检查和多模态MRI检查具有很高的图像分辨率和肝癌病灶检测能力尤其是MR1.检查对小肝癌的检出率更高，因此，优先推荐MRI检查作为肝癌药物治疗后的疗效评估方法33。在评价同一个病灶时，基线和后续检查最好使用相同的影像学检查方法以减少系统误差。PET/CT或PET/MR检查因费用高昂难以作为常规肝癌影像学疗效评估方法，但其作为代谢功能成像
16、方法，在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用。此外，超声造影、CT和（或）MRI、PET/CT检查不仅可用于ICC手术切除后的定期随访，还可用于对非手术治疗的疗效进行预测和评价。治疗前增强MR1.检查中的部分影像学特征可预测晚期ICC经系统治疗后的疗效，而MR1.检查ADc值也可用于ICC行TACE治疗后的疗效评价，此外，PET/CT检查中的氟代脱氧葡萄糖摄取值变化可有效评估局部治疗的疗效134-36。4.用于ICC可切除性评估的影像学检查方法：判断肿瘤技术上可切除性的主要决定因素包括（1）肿瘤在胆道内的扩散程度。MRCP检查可无创评估胆道的先天变异以及胆道受累情况。对于靠近肝门区的胆管癌，导致肝内胆道扩张时，增强CT扫描检查后三维重建能够直观显示胆道梗阻平面和肿瘤侵犯胆道的范围
