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1、原发性血小板增多症诊疗规范2022版原发性血小板增多症（essentia1.thrombocythemia,ET）系主要累及巨核细胞系的MPN。其特征为外周血中血小板持续增多,且伴功能异常，骨髓中巨核细胞过度增殖，临床表现有自发出血倾向及或有血栓形成,约半数患者有脾大。年发病率为（1.2.5）10万。中位发病年龄60岁（范围290岁），好发于5070岁。女：男为1.3：1。【病因与发病机制】ET的发病机制仍不明确，皿2V617F突变发生率为23%57%,MP1.W5/5Z/K基因突变见于3%-5%的ET和8%10%的PMF患者。在67%82%的ET和80%88%的PMF患者中检测到钙网蛋白（C
2、a1.retiCUIin,CA1.R）基因突变。CA1.R突变可激活JAK-STAT信号传导通路，并可能存在其他分子机制。其出血机制是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板黏附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第3因子活性降低、5-轻色胺减少等;部分患者有凝血功能异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子呱的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起。活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集释放反应，形成微血管栓塞,进一步发展为血栓。【临床表现】（一）一般症状起病隐匿。约有20%的患者，尤其年轻患者,发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。（二）血栓形成及出血出血为自发性，可反
3、复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻及齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤及黏膜瘀斑，偶有脑出血，引起死亡。血栓发生率较出血少。血栓形成是ET发病和死亡的主要原因，国内统计30%病例有动脉或静脉血栓形成，动脉血栓形成多见,可发生在中枢、冠状动脉、外周动脉引起相应的疾病和症状。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。（三）脾大见于50%-80%的病例，一般为轻到中度肿大，少数患者有肝大，巨脾少见。（四） 骨髓纤维化转化部分ET可以进展至骨髓纤维化，在诊断为ET后第一个10年及第二个10年,骨髓纤维化发生率分别为3%10%及6%-30%o发生ET后骨髓纤维化的临床预后与PMF相似。（五） 白血病转化少
4、数ET可以进展为急性髓系白血病，诊断ET后第一个10年及第二个10年AM1.发生率分别为1%2,5%及5%8%。接受径基豚单药治疗是否具有潜在的致白血病作用仍存在争议,有研究者报道即使先前没有进行细胞抑制剂治疗的MPN患者，也可以转化为白血病。【实验室检查】（一）血象血小板计数超过45OX1O23456789IoZ1.，多在（600-3000）X1（）91.之间，最高可达20000X109/1.。血小板形态一般正常，但有巨大型、小型及畸形，常聚集成堆，偶尔见到巨核细胞碎片及裸核。白细胞计数可正常或增高，多在（1030）乂”山,偶尔可达到（40-50）X1.O9Z1.o（二）骨髓象有核细胞增生活
5、跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核细胞增多，有大量血小板聚集成堆。（三）血小板及凝血功能试验出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。血小板黏附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。凝血酶原时间正常或延长，白陶土部分凝血活酶时间延长。克隆性血小板增多原发性血小板增多症真性红细胞增多症慢性SS细胞白血病伴环状铁粒幼红细胞的难治性贫血及血小板增多5q-综合征反应性血小板增多症2 暂时性血小板增多急性失血血小板减少后恢熨（反弹性血小板增多）急性感染或炎症对药物的反应（长春新碱、肾上腺素、全反式维A酸）运动后3 持续性血小板增多铁缺乏脾脏切除或先
6、天性脾脏缺乏恶性肿瘤慢性感染或炎症溶血性贫血家族性血小板增多症假性血小板增多冷球蛋白血症机械性溶血性贫血时红细胞碎片急性白血病时细胞质碎片菌血症中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,原发性血小板增多症诊（四）生化血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增1.,中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分患者因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性高钾血症。（五）分子生物学23%-57%的ET患者有MK2基因突变,3%5%有MPZ基因突变，而在”K2阴性的ET患者中67%-82%可检测到G4AK基因突变。部分患者有21号染色体长臂缺失（21q-）,也有报告21号染色体长臂大小不一的变异。【诊断与鉴别诊断
7、】ET的诊断（表16-4-3-1）还需与继发性血小板增多症，即反应性血小板增多鉴别，后者见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等,有相应的原发病临床表现，伴有血小板增高,但很少超过600X1071.,更少见多于IOOoXIO9/1.,且为一过性增高，原发病控制后血小板恢复正常，同时无骨髓克隆性增殖的证据。引起血小板增多常见疾病的分类见表16-4-3-2o其次ET需与MPN其他类型引起的血小板增多相鉴别，详见相关章节。表16-4-3-1原发性血小板增多症诊断标准（WHO2016）主要标准血小板计数（P1.T）450x1091.; 骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核分叶过多的成熟巨核细胞数量
8、增多，粒系、红系无显著增生或左移，伴有网状轻度纤维化（1级）； 排除CM1.、PV、PMF及其他符合WHO诊断标准的其他髓系肿瘤；VAK2ACA1.R或MP1.基因突变次要标准存在其他克隆性证据或排除反应性血小板增多的证据注:符合4条主要标准，或者符合前3条主要标准和次要标准，即可诊断ETo表16-4-3-2血小板增多症的分类【治疗】治疗目的是预防血栓及出血的发生。对初诊ET患者应判断是否存在心血管疾病危险因素,并给予相应的治疗（表16-4-3-3）。年轻无症状的患者如果血小板V1.500x1091.可以观察而不治疗，或谨慎使用骨髓抑制药物治疗。但必须强调的是这些低危的患者中也有较少比例的血栓
9、形成发生率。表16-4-3-3ET患者危险分层及治疗选择rr危险因素治疗选择低年龄40岁，无心血无须治疗或中年龄40-60岁，无心血小剂量阿司高年龄60岁，有血栓细胞抑制剂_1*7_J_F二T,17V(-)抗血小板治疗小剂量阿司匹林(IOomgd),若患者不能耐受或有阿司匹林使用禁忌证,可使用氯毗格雷抗血小板治疗。如发生血栓形成或栓塞，可用纤溶酹激活剂治疗。(二)骨髓抑制性药物高危ET(年龄60岁，或者有血栓症史)应用径基腺治疗，可以降低血栓形成风险，径基淼剂量1.2gd,分23次口服。血小板减少至正常时停药或改为维持量。(H)干扰素年轻患者的首选治疗药物。剂量为300万Urn11,每周3次，
10、皮下注射。根据耐受性和治疗反应调整剂量。可伴有治疗相关的流感样症群和精神障碍，使用前应询问患者是否有精神障碍史。(四)阿那格雷(anagre1.ide)是唾馨咻的衍生物。可抑制巨核细胞成熟,使血小板产生减少。有效率为90%,是降细胞治疗的二线药物,推荐起始剂量0.5mg、每日2次，至少1周后开始调整剂量,维持血小板600x1()91.剂量增加每周不超过0.5mgd,最大单次剂量为2.5mg,维持剂量2.0-2.5mg&不良反应有头痛、体液潴留、直立性低血压、心悸、心动过速、心力衰竭等。(五)血小板分离术可以迅速减少血小板数量，改善症状。常用于胃肠道出血，妊娠及分娩、择期手术前。切脾是禁忌，因术后可致血小板明显增多，血栓形成。【病程预后】大多数病例进展缓慢，中位生存期10-15年。约10%患者可转为骨髓纤维化，部分病例可转化为真性红细胞增多症，小于5%病例可转化为MDS或AM1.。重要脏器发生栓塞及出血，常为本症致死的主要原因。
