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1、系统性红斑狼疮诊疗规范2023版系统性红斑狼疮（SyStemiC1.UPUSerythematoSus,S1.E）是一种多发生于青年女性，累及多系统、多脏器的典型自身免疫性疾病。本病在大多数病例中起病缓慢，呈亚急性和慢性经过，缓解与复发交替出现。【流行病学】S1.E的全球患病率为（3050）/10万，我国1985年对上海3.2万纺织女工的调查显示，S1.E的患病率为70.41/10万，2010年对上海15099名常住居民调查显示，S1.E患病率为19.47/10万。S1.E的年发病率随地区、种族、性别和年龄等而异。发病以青壮年为主，多见于1545岁。【病因与发病机制】S1.E的病因至今尚未完全
2、清楚，大量研究显示S1.E的发病与遗传和表观遗传、内分泌、环境因素（如感染、紫外线、药物）及免疫异常有关。（一）遗传和表观遗传S1.E是一种多基因遗传性疾病，其发病常需要多个基因的共同作用。单一基因（如补体CIq和C4）的缺陷仅见于极少数病例。目前认为H1.A-II类基因较I类基因与S1.E的相关性更为明显。遗传方面的危险因素列于表22-3-0-K表22-3-0-1S1.E的遗传危险因素单卵李生发病一致率达14%-57%一级亲属中自身抗体和T抑制细胞功能异常者5%12%频率增加：H1.A-B8、DR2、DR3、DQAKDQBUC2、C4（特别是C4A）,CR1.缺陷，FC受体基因，IgG某些基
3、因，T细胞受体（TCR）基因，染色体某些区域Iq41-42、1q23自身抗体与基因的关联：抗DNA与DR2、DR3、DR7、DQB1.抗Sm与DR4、DR7、DQW6抗RNP与DQW5、DQW8抗RHSSA与DR2、DR3、DQA1/DQB1、C2D抗1.aZSSB与DR3、DQW2、DQW3抗心磷脂抗体与DR4、DR7、DR53、DQW7目前国内外共发现100多个S1.E相关的单核昔酸多态性位点，它们主要位于免疫反应相关基因的非编码区。研究显示：NCF12,ATG5、ATG/61.2基因多态性与自噬缺陷相关，R7GR2AjTGAM基因参与免疫复合物清除；IF1.HI、M1.R1.46A、IR
4、F5、IRF7、T1.R7、/R4K/基因多态性能够引起T1.R或IFN-I信号通路传导异常；TNFAIP3、U8E21.3基因多态性影响NF-KB信号通路；S%7W、PTPN22、I1.1.O、PXK、BANK1、B1.K.ETSKTNFSFI3B、CSK、83-和PP2Ac基因多态性与免疫细胞功能改变密切相关。S1.E同时存在表观遗传调控异常。研究发现S1.E患者T细胞：基因组DNA总甲基化水平，甲基化敏感基因TGA3CD401.G.CD70、PPP2C和干扰素相关基因IRF5、IFrr2、STAT1.USPZ8调控序歹IJDNA甲基化水平均降低；存在组蛋白H3和H4高乙酰化；存在miR-
5、21、miR-148a、miR146.miR-29b、miR-142和miR-125a等多种微小RNA（microRNA）表达异常,它们可能通过调控DNA甲基化和组蛋白修饰、影响IFN信号通路，从而参与T细胞异常活化；存在多种长链非编码RNA（InCR-NAS）表达异常。（一）内分泌因素一一性激素及其代谢异常在S1.E患者中，育龄期女性的患病率比同龄男性高9-15倍,而青春期前和绝经期后的女性患病率略高于男性，这与育龄期女性雌激素/雄激素比值显著增高有关。复旦大学附属华山医院发现活动期患者雌激素受体（estrogenreceptor,ER）容量显著高于静止期患者，也有报道示S1.E患者外周血C
6、D4+T细胞ER表达水平较正常人升高。催乳素（PR1.）和生长激素（GH）可刺激S1.E患者的B淋巴细胞分泌抗双链DNA（dsDNA）抗体，其IgG型抗体水平显著高于正常人。（）环境因素多种病毒感染尤其是EB病毒、细小病毒B1.9、内源性逆转录病毒和巨细胞病毒可能与S1.E发病相关。紫外线照射可诱发或加重S1.E患者病情活动。吸烟者发生狼疮的危险性是不吸烟者的7倍，但早期被动吸烟并不增加女性成年后发生S1.E的风险。药物也可以诱发狼疮。有报道认为药物性狼疮与药物的乙酰化水平和剂量有关。此外，药物还可能通过表观遗传学机制诱导红斑狼疮发生。目前已有多种药物报道可诱发S1.E,高危类药物有普鲁卡因胺
7、、腓屈嗪（腓苯达嗪）；中危类药物有奎尼丁、异烟脐、柳氮磺毗睫；低危类药物有甲基多巴、卡托普利、醋丁洛尔、氯丙嗪、米诺环素、卡马西平、丙硫氧嗨睫、D青霉胺、氨苯磺胺和5-氨基水杨酸、TNFa抑制剂。（四）免疫异常巨噬细胞清除凋亡物质障碍，大量自身DNA或RNA作为抗原释放入血液中，诱导机体产生多种炎症因子和自身抗体；树突状细胞过度激活或自发活化，协同刺激T细胞，导致外周免疫耐受状态打破；T细胞亚群比例和功能失平衡，相关的细胞因子表达紊乱，进而激活B细胞；NK细胞活性降低，对B细胞功能抑制作用减弱；B细胞过度增殖和异常活化，自发产生多克隆免疫球蛋白和自身抗体；中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网（N
8、ETS）增多和清除障碍，促进单核细胞分泌大量炎症因子。【病理】S1.E的基本病理变化包括结缔组织黏液样水肿、纤维蛋白样变性和坏死性血管炎。狼疮性肾脏病理呈多样性，可表现为肾小球毛细血管壁纤维蛋白样变性或局灶性坏死，或毛细血管样基底膜分节状增厚，“铁丝圈”样损害等。晚期肾小球纤维组织增多，血管闭塞，甚或与囊壁粘连而纤维化。狼疮肾炎分为IVI型：正常或轻微病变型（I型），系膜增殖型（H型），局灶节段增殖型（m型），弥漫增殖型（IV型），膜型（V型），肾小球硬化型（V1.型）。具体参见第十七篇第八章第一节“狼疮性肾炎”O心脏及心包结缔组织发生纤维蛋白样变性伴淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和成纤维细胞的浸
9、润，晚期发生纤维化。肺脏病变初为肺小血管炎和小血管周围炎，后波及肺间质和实质，表现为间质肺泡壁和毛细血管的纤维蛋白样变性、坏死和透明性变，伴有淋巴细胞和浆细胞浸润。神经系统可见小血管、毛细血管内皮细胞增殖和淋巴细胞等浸润，有广泛的微血栓和局限性软化灶等。脾脏常有包膜纤维增厚，滤泡增殖，红髓内浆细胞增多，中心动脉出现特殊纤维化。【临床表现】S1.E的临床表现复杂多样。多数起病隐匿，开始仅累及12个系统，表现为轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎和/或血小板减少性紫瘢等。随着疾病的进展，多数患者逐渐出现多系统损害，仅有少数患者长期稳定在亚临床或轻型狼疮状态。S1.E的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替
10、。1 皮肤和黏膜80%85%的S1.E患者有皮肤表现。鼻梁和双侧额颊部呈蝶形分布的水肿性红斑是S1.E特征性的改变（图22-3-0-1）o其他皮肤损害包括光过敏、脱发、甲周红斑和指（趾）甲远端弧形斑、指（趾）腹红斑、盘状红斑、紫瘢、结节性红斑、血管炎、脂膜炎、网状青斑和雷诺现象等。颜面部蝶形红斑、甲周红斑和指（趾）甲远端弧形斑具有特征性，是早期诊断S1.E的重要依据。黏膜损害累及唇、颊、硬腭、齿龈、舌和鼻腔，约占20%。图22-3-0-1系统性红斑狼疮典型皮疹2 .发热发热是S1.E常见的全身症状，约占90%。患者的热型不一，以低热为多，疾病恶化时常有高热，伴畏寒、头痛。3 .骨、关节和肌肉9
11、0%以上患者有关节症状，主要为对称性多关节炎，常累及指（趾）关节。有关节肿胀和疼痛，但一般不引起骨质破坏。5%-40%的患者可发生无菌性骨坏死，其中以股骨头坏死最为常见，单侧或双侧肱骨头、胫骨头和胫骨暗等亦可累及。还可有肌肉疼痛和显著的乏力感。4 .肾脏是S1.E最常见和最严重的内脏损害，主要表现为肾炎或肾病综合征。肾炎时尿中出现红细胞、蛋白和管型。肾病综合征时，出现全身水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症。早期肾功能正常，后期可出现尿毒症和肾性高血压。肾活检显示几乎所有S1.E均有肾脏病理学改变，因此有条件的狼疮肾炎患者均应做肾活检，确定狼疮肾炎病变的类型及其活动性。5 .心血管系统心包炎最多见，可
12、有心包积液。心肌炎亦常见。可有心内膜炎。心内膜炎波及瓣膜（多为二尖瓣）时，心前区常听到收缩期杂音。心包炎时患者可无症状，仅在心电图或超声心动图检查时发现。多数患者心前区不适、气急，心前区可听到心包摩擦音。心肌炎时可产生心动过速、奔马律、心脏扩大,最后可导致心力衰竭。心电图有相应改变，如低电压、ST段改变、T波低平或倒置、PR间期延长。心肌炎常与心包炎合并发生。可发生充血性心力衰竭与心律失常，以及心肌酶谱的升高。个别病例出现冠状动脉炎。6 .呼吸系统胸膜炎最常见，有时可合并胸腔积液。也可表现为间质性肺炎，出现咳嗽、呼吸困难、发纣、胸痛等症状。X线检查可显示双肺片状浸润，胸膜增厚或胸腔积液等。可引
13、起肺不张以至呼吸衰竭。肺功能检查显示肺泡弥散功能下降。少数患者可发生肺栓塞，引起肺梗死，并可导致肺动脉高压，预后极差。7 .神经系统表现为各种各样的神经、精神症状，其中精神症状发生率高。主要为情绪变化和精神分裂症样改变。情绪变化轻者为抑郁状态，重者为痴呆。精神症状多变，常为可逆性，经系统治疗能减轻。神经症状主要表现为癫痫样发作，发生在S1.E活动期或发病前数年。其他表现有脑出血、一过性脑缺血、偏瘫、痉挛性截瘫、脊髓炎、脑膜炎等。也可表现为视神经损害，可突然发生，常见为失明、外眼运动异常、视盘变化、单侧眼险下垂、同侧偏盲等。运动神经损害多为舞蹈症及小脑共济失调，常见于抗心磷脂抗体阳性的患者。精神
14、及神经病变可同时存在，其发生可能系脑血管炎所致。&消化系统消化道症状多为胃肠道血管发生血管炎和栓塞所致。临床症状包括食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血等，少部分以消化系统表现首发。S1.E患者常有肝脏病变，表现为肝大、黄疸和肝功能异常。胰腺炎可以是少数S1.E患者的最初表现，患者可有放射到背部的上腹部剧痛，伴恶心、呕吐和血清淀粉酶升高。重者可同时有皮下脂肪的坏死。9 .造血系统贫血常见，多为正细胞正色素性贫血。多有网织红细胞升高，Coombs试验阳性。可出现白细胞减少，一般为粒细胞和/或淋巴细胞减少。此外，治疗S1.E的细胞毒药物也常引起白细胞减少，在临床中需注意。血小板减少，存活时间缩短
15、，与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。】().淋巴网状系统约半数患者有局部或全身淋巴结肿大，一般无压痛，质较软，多见于颈部和腋下。病理检查显示慢性非特异性炎症。脾脏可中等度肿大。】眼约14%患者有视网膜病变。比较特征性的改变为眼底中心血管附近出现小圆或卵圆形白色混浊物,称丝棉样白斑，是肿胀的神经纤维和轴索结构增生及变性所致。其他有眼底出血、视盘水肿、角膜病变、结膜炎等。12.其他S1.E常继发干燥综合征,表现为口、眼干燥,部分患者可有腮腺肿大,血清抗Ro/SSA和抗1.aZSSB抗体常阳性。S1.E可与皮肌炎、硬皮病和类风湿关节炎等重叠。还可合并其他自身免疫性疾病如
16、重症肌无力、桥本甲状腺炎、天疱疮、类天疱疮和白塞病等。【狼疮的特殊类型】()皮肤型红斑狼疮(cutaneous1.upuserythematosus,C1.E)急性皮肤型红斑狼疮的诊断主要依据皮疹特点、病史和实验室检查。亚急性皮肤型红斑狼疮的诊断主要依据皮疹特点和抗Ro/SSA、抗1.aZSSB抗体阳性。盘状红斑狼疮的诊断主要依据皮疹特点及皮肤病理检查，诊断困难者可做免疫荧光带试验。Gi1.1.iamJH根据皮损是否具有特征性的狼疮组织病理表现将C1.E分为红斑狼疮特异性皮损(1.E-SPeCifiCskin1.esions)和红斑狼疮非特异性皮损(1.E-nonspecificskinIeSiOnS)两类。1 .红斑狼疮特异性皮损急性皮肤型红斑狼疮(acutecutaneous1.upuserythematosus,AC1.
