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1、自身免疫病诊疗规范2023版自身免疫病(autoimmunedisease)是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病，它的确切病因目前还不十分清楚。现代的自身免疫病的病因已经基本明确是宿主遗传倾向性与环境因素共同作用的结果。近年的研究表明一部分非经典的自身免疫病或自身免疫样表现的疾病与宿主的基因突变有关。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力，在正常情况下，免疫系统对自身组织抗原不产生或只产生极微弱的免疫应答反应，这种现象称为自身耐受。自身耐受是由免疫系统通过多种机制主动调节来维持的，借以保证自身组织细胞成分不致遭受免疫反应的攻击而造成损伤。在
2、某些情况下，自身耐受性遭受破坏，免疫系统对自身组织成分产生了明显的免疫应答反应，即在体内产生了针对自身组织成分的抗体或致敏淋巴细胞,称为自身免疫。自身免疫在许多情况下是属于生理性的，因为在一定限度内的自身免疫应答反应有助于清除体内衰老退变或畸变的自身细胞成分，并且对免疫应答反应起着调节作用。只是在自身免疫应答反应超越了生理的限度或持续时间过久,才会造成自身组织损伤和相应的功能障碍,导致疾病的发生。自身免疫病的发病率还不十分清楚，常见的24种自身免疫病在美国的发病率约为1/31,其中最常见的是毒性甲状腺肿，发病率为115.1/10000。目前已被公认的自身免疫病至少有30多种，涉及各个不同系统或
3、组织的疾病(详见各有关章节，表21-8-0-1列举一些实例)。根据自身免疫反应对组织器官造成损伤的范围，通常将自身免疫病划分为“器官特异性”和“非器官特异性”(全身性)两大类(表21-8-0-2)。但这种区分并不是十分严格的，因为在某些“器官特异性”自身免疫病患者的血清学检查时常可发现交叉重叠现象，如自身免疫性甲状腺炎患者的血清中除可检出抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺微粒体的自身抗体外,有时还可检出抗胃黏膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等。临床上也可见到自身免疫病患者可同时伴发一种以上的自身免疫病。这种交叉重叠现象目前尚无满意的解释，有可能是某些不同组织中存在交叉反应的抗原决定簇，也可能是免疫系统功能紊
4、乱所致。此外，根据引起自身免疫反应的免疫成分，自身免疫病也可分为自身抗体和自身反应性T细胞致病两类，如重症肌无力患者体内的抗乙酰胆碱受体抗体是该病发病的主要原因。毒性甲状腺肿是由于自身抗体与甲状腺细胞刺激激素受体结合引起甲状腺功能亢进。而多发性硬化的神经损害、1型糖尿病(T1.DM)的胰岛细胞损害则由自身反应T细胞介导。此外，一些自身免疫病可以同时存在自身抗体和自身反应性T细胞，他们可以共同引起组织/器官损害咸以其中一种为主(表21-8-0-2)表21-8-O-I不同系统自身免疫病不同系统自身免疫病举例结缔组织类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、神经肌肉名用性硬件痔、重症肌王力、f1.内分泌性原发性
5、肾上腺皮质萎缩、慢性甲消化系统慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢泌尿系统自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血液系统自身免疫性溶血性贫血、特发性表21-8-0-2两类常见的自身免疫病及相应的自身抗原和发病机制器官疾病自身抗原（举例）主要自身免疫机制器官特异性自身免疫病肾上腺细胞细胞色素P450抗原自身抗体原发性肾上腺皮质功能减退症（爱迪生病）脑/脊糖多发性硬化髓磷脂蛋白T细胞眼葡萄膜炎葡荀膜抗原T细胞胃肠道胃恶性贫血胃壁细胞、内因子自身抗体小肠麦胶性肠病转谷氨酰胺酣自身抗体/T细胞大肠溃疡性结肠炎或克罗恩病未知T细胞心脏心肌炎心肌细胞蛋白自身抗体/T细胞风湿性心脏病心肌抗原自身抗体血液系统血小板特发性血小板
6、减少性紫瘢血小板抗原（GPnb/na）自身抗体红细胞自身免疫性贫血红细胞膜蛋白自身抗体中性粒细胞自身免疫性粒细胞减少症中性粒细胞膜蛋白自身抗体肾/肺肺出血-肾炎综合征（Goodpasturesyn-基膜抗原IV型胶原5处自身抗体drome)肝脏原发性胆汁性肝硬化肝内胆管/线粒体自身抗体/T细胞自身免疫性肝炎肝细胞抗原T细胞/自身抗体肌肉重症肌无力乙酰胆碱受体自身抗体胰岛1型糠尿病P细胞抗原T细胞（存在自身抗体）皮肤大疱疮/其他大疱病桥粒芯锯蛋白自身抗体睾丸/卵巢睾丸炎/卵巢炎未知自身抗体/T细胞甲状腺桥本甲状腺炎(hashimotoIhyroiditis)甲状腺细胞抗原T细胞/自身抗体毒性弥漫
7、性甲状腺肿（SXiCdiITUSe甲状腺细胞表面TSH受体goiter）非器官特异性自身免疫病多器官/组织系统性红斑狼疮核成分（DNA、DNA-核蛋白、RNA、自身抗体Sm抗原）、红细胞、血小板、细胞质成分（线粒体、微粒体）多器官/组织类风湿关节炎变性IgG自身抗体多器官/组织干燥综合征唾液腺管、细胞核、甲状腺球蛋白自身抗体自身免疫应答与自身免疫病的关系现在已发现许多疾病的发生与自身免疫应答反应密切相关，自身免疫病已逐渐形成一组独立的疾病。但是在体内出现自身免疫应答与疾病发生的关系中有几种情况值得注意。1 .体内出现自身免疫应答并非都会导致组织的病理性损伤或疾病。在正常人体内可以检出多种天然的
8、自身抗体，它并非由外源性抗原刺激产生，多属于IgM类抗体，具有广泛的交叉反应性，与自身抗原的亲和力低。这些自身抗体对机体清除衰老退变的自身细胞成分可能起重要作用；另外，体内一些抗自身独特型（idiotype）的抗体，理论上应列入自身抗体的范畴，它对免疫系统完整的免疫应答调节功能具有重要的生理意义。但这种自身免疫应答反应是有限度的，它不会造成自身组织的损伤。如健康人群中特别是老年人的血清中就可以检出自身抗体（如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体等），这些抗体不会引起组织的破坏，因而对人体是无害的。只有在自身免疫应答反应超越了正常的生理阈限，并出现大量病理性的自身抗体（多为IgG类，与自身抗原亲和力高）
9、或激活了未建立耐受性的自身反应性T细胞时,就会导致自身组织损伤并引起相应的功能障碍而发生自身免疫病。因此，虽然在自身免疫病患者血清中常常可以出现高滴度的抗自身组织的抗体，但血清中检出自身抗体并不一定是自身免疫病诊断的唯一依据。但一些新的研究发现在临床症状出现以前机体就已经存在自身抗体或自身免疫T细胞，表明自身免疫病的发病是需要几年时间的多步骤的过程。这一过程受遗传背景和尚不十分清楚的环境因素影响。2 .自身免疫应答反应既可以是直接造成自身免疫病发生发展的主要原因，但也可以是某些疾病发展过程中的伴随现象。例如严重烧伤或冷冻伤的患者血清中可出现抗皮肤的自身抗体，心肌梗死或心脏大手术后患者血清中可出
10、现抗心肌的自身抗体，传染性单核细胞增多症患者恢复期的血清中可出现抗平滑肌的自身抗体。这些抗体不是直接引起组织损伤的主要原因，而是疾病过程中组织损伤所导致的结果，这种自身免疫现象在原发疾病恢复后就会自然消退，所以不列入自身免疫病的范畴。因此，在判断自身免疫病时应该把两者加以区别。此外，免疫介导的自身组织器官的损害并非都是自身免疫应答引起的自身免疫病，例如乙型肝炎患者的肝损害是由于针对乙型肝炎病毒而非针对自身肝组织抗原的免疫反应。【自身免疫病的基本特点和诊断依据】虽然每一个别的自身免疫病都各有其特殊的临床表现和诊断标准，但自身免疫病作为一类独立的疾病往往具有下列的共同点，可以作为临床诊断疾病时的参
11、考。I-自身免疫病患者血液中常常出现高滴度的自身抗体和/或能与自身组织成分起反应的T淋巴细胞。如在自身免疫性甲状腺炎患者血液中可以检出抗甲状腺组织的抗体（抗甲状腺球蛋白抗体、抗微粒体抗体、抗胶质蛋白抗体等），也可以用细胞毒试验检出对甲状腺成分起反应的T淋巴细胞。重症肌无力症患者血清中可检出抗神经肌肉连接处的乙酰胆碱受体的抗体。系统性红斑狼疮患者血清中可检出抗核抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体等。正如上述,这些自身免疫现象的实验室证据虽然是临床判断自身免疫病的重要依据，但不是唯一的依据，还必须结合临床的其他资料才能作出正确的诊断。2.组织器官的病理性损伤和相应的功能障碍。自身免疫病患者体内产生的
12、自身抗体或T淋巴细胞，与相应的自身组织抗原结合，通过不同的方式造成组织器官的免疫损伤和功能障碍（见后述）而致病。例如自身免疫性甲状腺炎主要表现为淋巴细胞浸润的局部炎症性病变和功能低下，自身免疫性溶血性贫血主要表现为红细胞破坏过多而导致贫血，重症肌无力症主要表现为神经肌肉连接处的兴奋传递障碍。但也有些自身免疫病的组织损伤是多器官系统的，如系统性红斑狼疮既可出现溶血和血小板破坏增多，也可出现肝、肾、肺、皮肤、浆膜腔等部位的病变和相应的功能障碍。器官损伤的特异性是相对的，因为在自身免疫病发展过程中自身抗体与自身抗原结合形成免疫复合物时，可以沉积于其他组织而导致损伤。这可以解释自身免疫病患者的许多非特
13、异症状和多种自身免疫病交叉重叠的现象。3 .自身免疫病常可在动物中复制出类似的疾病模型，或者通过将患者血清或淋巴细胞注入正常动物而引起相应的疾病或表现。如在多种动物（鼠、兔等）中用甲状腺组织匀浆与佐剂混合后给动物注射，可复制出与人类自身免疫性甲状腺炎类似的病变。从电鳗肌组织提取乙酰胆碱受体作抗原，注射到动物（鼠、兔、猴等）可复制出实验性肌无力症。用重症肌无力症患者血清或其IgG给正常小鼠注射，接受注射的动物在12-24小时后表现出肌无力症状。另外，实验室研究中陆续发现一些自身免疫病高自发率的动物品系，如一种（NZBxNZW）F1.代小鼠的自身免疫综合征与人类系统性红斑狼疮的表现十分相似。4 .
14、除少数继发性自身免疫病（如药物所致的免疫性溶血性贫血和血小板减少症、某些慢性活动性肝炎等）外，大多数自身免疫病的病因尚未能确定。虽然有不少临床和实验研究资料表明，病毒感染同自身免疫病的发生有密切关系，但未得到一致公认。自身免疫病患者体内常可检出病毒抗原和抗病毒的抗体，如系统性红斑狼疮患者的淋巴细胞和肾组织曾发现病毒样颗粒，血清中也可检出与病毒抗原起反应的抗dsDNA抗体。在类风湿关节炎患者血清中可检出一种抗体,它能与EB病毒诱发的人类B淋巴母细胞株的核抗原起特异的沉淀反应，这种类风湿关节炎的核抗原，只存在于EB病毒感染的细胞。另外，在一些病毒（如EB病毒、黏病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病
15、毒和逆转病毒属等）感染时常伴发自身免疫应答过程。但至今尚不能肯定病毒感染就是自身免疫病的原因。5 .自身免疫应答反应的强度和类型与自身免疫病的病情密切相关。如系统性红斑狼疮患者在病情活动时，多种自身抗体的滴度常明显增高，而在病情缓解时自身抗体的滴度降低。重症肌无力症的轻型或仅眼肌无力的患者,其血清中抗乙酰胆碱受体的抗体滴度较低,经治疗后症状缓解者血清中抗体可转为阴性，而伴有全身症状的重症患者血清抗体的滴度常处于高水平。自身免疫反应类型包括免疫复合物形成、循环自身抗体和自身反应性T细胞等。不同的自身免疫反应机制引起的组织损伤也不同。自身免疫反应的主要类型决定着自身免疫病的临床和病理特征。6 .自身免疫病的临床经过常呈现反复发作和慢性迁延的过程，并表现为自生自存（se1.f-perpetuating）现象。这在某些慢性活动性肝炎患者表现更为突出。可能在病毒感染后患者的免疫功能下降，不能有效地清除进入血液循环中的病毒；病毒和自身抗体或自身反应T淋巴细胞不断破坏感染的肝细胞；或者改变了肝细胞的抗原性质，后者可被免疫系统识别而进一步诱发自身免疫应答反应
